Η FDA των ΗΠΑ χορήγησε το Pan-PI3K αναστολέα Paxalisib μια σπάνια παιδιατρική ασθένεια προσόντα, και η αποτελεσματικότητά της υπερβαίνει temozolomide (TMZ)!

Με έδρα το Σίδνεϊ της Αυστραλίας, η Kazia Therapeutics είναι μια εταιρεία βιοτεχνολογίας που επικεντρώνεται στην ογκολογία, αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων αντικαρκινικών φαρμάκων. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει χορηγήσει paxalisib (πρώην GDC-0084) το καθεστώς σπάνιας παιδιατρικής νόσου (RPDD) για τη θεραπεία της διάχυτης ενδογενούς γλοίωμα ποντίνης (DIPG). . Αυτός είναι ένας σπάνιος και εξαιρετικά επιθετικός κακοήθης όγκος παιδικής ηλικίας, ο οποίος είναι εξαιρετικά έλλειψη αποτελεσματικής θεραπείας και έχει πολύ υψηλό ποσοστό θνησιμότητας.

Το Paxalisib είναι ο υποψήφιος του φαρμάκου μολύβδου kazia, ένας μικρός αναστολέας μορίων της οδού PI3K/AKT/mTOR που μπορεί να διασχίσει το φράγμα αίματος-εγκεφάλου. Εγκρίθηκε από την Genentech της Roche στα τέλη του 2016 και εισήλθε σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ το 2018. Τον Φεβρουάριο του 2018, η FDA χορήγησε επίσης τον χαρακτηρισμό ορφανού φαρμάκου (ODD) για το paxalisib για τη θεραπεία του γλοιοβλάστωμα, το οποίο είναι ο πιο κοινός και επιθετικός πρωτοπαθής καρκίνος του εγκεφάλου.

Η χημική δομή του paxalisib-GDC-0084 (πηγή εικόνας: selleckchem.com)

Ο «νόμος ασφάλειας και καινοτομίας της υπηρεσίας τροφίμων και φαρμάκων» (2012) καθιέρωσε το σχέδιο RPDD του FDA. RPDD μπορεί να χορηγηθεί σε εκείνα τα φάρμακα υπό έρευνα που επηρεάζουν κυρίως τα παιδιά (κάτω των 18 ετών) στις Ηνωμένες Πολιτείες, με ένα νέο ποσοστό επίπτωσης λιγότερο από 200.000 περιπτώσεις ετησίως, σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ασθένειες. Το πρόγραμμα RPDD στοχεύει στην προώθηση της ανάπτυξης φαρμάκων και βιολογικών παραγόντων για ορισμένες σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή σπάνιες παιδιατρικές ασθένειες μέσω κινήτρων για τη βιομηχανία. Σε αυτό το μέτρο κίνητρο, το πιο σημαντικό πράγμα είναι ότι η FDA θα εκδώσει ένα κουπόνι προτεραιότητας αναθεώρηση (PRV) για τον κύριο του έργου, όταν το υπό ανάπτυξη φάρμακο έχει εγκριθεί για ένα νέο φάρμακο για αυτή τη σπάνια παιδιατρική ασθένεια.

Ως αποτέλεσμα της RPDD, εάν το paxalisib εγκριθεί για τη θεραπεία του DIPG, η Kazia θα είναι επιλέξιμη για ένα "κουπόνι ανασκόπησης προτεραιότητας σπάνιας παιδιατρικής νόσου (PRV)." PRV κάτοχοι μπορούν να ζητήσουν μια 6-μηνών ταχεία επανεξέταση της αίτησης νέου φαρμάκου που υποβάλλονται στο FDA (η τακτική περίοδος επανεξέτασης είναι 12 μήνες). PRV μπορεί να πωληθεί σε άλλες εταιρείες σε μια ιστορική τιμή των ΗΠΑ $ 68 εκατομμύρια σε US $ 350 εκατομμύρια. Για τις μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες που σχεδιάζουν να ξεκινήσουν ένα νέο φάρμακο με βαρύ εμπορικό δυναμικό, η εξάμηνη επιτάχυνση της κανονιστικής αναθεώρησης μπορεί να έχει σημαντική οικονομική αξία. Το 2019, η FDA εξέδωσε συνολικά 5 παιδιατρικές PRVs.

Το Paxalisib έχει λάβει προκλινικά θετικά δεδομένα για τη θεραπεία του DIPG και τα προκαταρκτικά κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας αναμένεται να ληφθούν κατά το δεύτερο εξάμηνο του οικονομικού έτους 2020. Εάν ένα θετικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται, θα αυξήσει σημαντικά την πιθανότητα απόκτησης ενός PRV που εκδίδεται από το FDA στο μέλλον.

Ο Δρ James Garner, Διευθύνων Σύμβουλος της Kazia, δήλωσε: «Αν και γλοιοβλάστωμα εξακολουθεί να είναι το κύριο επίκεντρο της paxalisib, έχουμε εργαστεί για την ανάπτυξη του paxalisib για τη θεραπεία του καρκίνου του εγκεφάλου παιδική ηλικία. Για τους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με DIPG, δεν υπάρχει επί του παρόντος FDA Εγκεκριμένες θεραπείες φαρμάκων έχουν μια μέση περίοδο επιβίωσης περίπου 9,5 μήνες μετά τη διάγνωση. Η FDA χορηγεί RPDD, επιβεβαιώνοντας τις προσπάθειες και τα επιτεύγματά μας μέχρι στιγμής, επιτρέποντάς μας να προωθήσουμε καλύτερα paxalisib ως πιθανή θεραπεία για DIPG. Και δεσμεύεται να κατανοήσει εάν paxalisib μπορεί να βοηθήσει να μεταχειριστεί αυτήν την εξαιρετικά προκλητική παιδιατρική ασθένεια.»

Στις αρχές Απριλίου του τρέχοντος έτους, η Kazia ανακοίνωσε τα θετικά ενδιάμεσα δεδομένα της τρέχουσας μελέτης Φάσης ΙΙ (NCT03522298) που αξιολογεί το paxalisib στη θεραπεία του πολυμορφώματος γλοιοβλάστωμα (GBM). Η μελέτη διεξάγεται σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με GBM με μη διαγνωσμένη κατάσταση διοργανώμιου MGMT και αξιολογεί την ασφάλεια του paxalisib ως βοηθητικής θεραπείας μετά από ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μέγιστη χειρουργική εκτομή και τεμοζολομίδη (TMZ) σε συνδυασμό με ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία Αντίσταση, ανεκτικότητα, συνιστώμενη δόση φάσης ΙΙ (RP2D), φαρμακοκινητική (PK) και κλινική δραστηριότητα. TMZ είναι επί του παρόντος η τυπική θεραπεία φροντίδας για GBM.

Τα αποτελέσματα έδειξαν: (1) Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) της επικουρικής θεραπείας με παξαλίib ήταν 17,7 μήνες, γεγονός που αντιπροσωπεύει κλινικά σημαντική παράταση ζωής σε σύγκριση με την υπάρχουσα τυπική φροντίδα που σχετίζεται με το TMZ 12,7 μήνες. (2) Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) της επικουρικής θεραπείας με παξαλιίμπη είναι 8,5 μήνες, γεγονός που αντιπροσωπεύει ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα σε σύγκριση με την υπάρχουσα τυπική φροντίδα TMZ των 5,3 μηνών. (3) Οι ασθενείς που έλαβαν το μεγαλύτερο χρόνο θεραπείας παρέμειναν απαλλαγμένοι από ασθένειες 19 μήνες μετά τη διάγνωση. (4) Περίπου οι μισοί από τους εγγεγραμμένους ασθενείς εξακολουθούν να λαμβάνουν θεραπεία με παξαλίσιμπ. Καθώς η μελέτη συνεχίζεται, τα δεδομένα os και PFS μπορεί να βελτιωθούν περαιτέρω.

Περαιτέρω στοιχεία της μελέτης αναμένεται να δημοσιευτούν το δεύτερο εξάμηνο του οικονομικού έτους 2020, ενώ τα τελικά στοιχεία αναμένεται να ανακοινωθούν το πρώτο εξάμηνο του οικονομικού έτους 2021. Για κάθε νέο αντικαρκινικό φάρμακο, το "χρυσό πρότυπο" είναι η ικανότητα να παρατείνει τη ζωή-αυτό είναι ένας ιδιαίτερα δύσκολος στόχος σε ασθένειες όπως το γλοιοβλάστωμα (GBM). Αυτά τα νέα στοιχεία παρέχουν τις πρώτες κλινικές αποδείξεις ότι paxalisib έχει τη δυνατότητα να επιτύχει αυτόν τον στόχο σε έναν πολύ προκλητικό πληθυσμό ασθενών.

Για περισσότερες από δύο δεκαετίες, οι ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο γλοιοβλάστωμα δεν έχουν λάβει νέα φάρμακα. Paxalisib γίνεται γρήγορα ένας από τους πιο ελπιδοφόρους υποψηφίους φαρμάκων στον παγκόσμιο αγωγό για αυτήν την εξαιρετικά προκλητική ασθένεια.