Η αμερικανική FDA εγκρίνει Onureg: Η πρώτη συνεχιζόμενη θεραπεία AML για ασθενείς με πλήρη ύφεση

Η Bristol-Myers Squibb (BMS) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το Onureg (Azacitidine 300mg tablets, CC-486), μια νέα στοματική θεραπεία για πρώτη φορά Συνεχιζόμενη θεραπεία για ενήλικες ασθενείς με ύφεση οξέος μυελοειδούς λευχαιμία (AML), συγκεκριμένα: για λήψη εντατικής επαγωγής χημειοθεραπείας για την επίτευξη της πρώτης πλήρους ύφεσης (CR) ή πλήρους ύφεσης (CRi) με ελλιπή ανάκτηση του αριθμού των κυττάρων του αίματος και δεν μπορεί να ολοκληρώσει την εντατική θεραπεία Συνεχιζόμενη θεραπεία ενήλικων ασθενών με AML που έχουν υποβλήθηκε σε θεραπεία (όπως μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων). Η AML είναι μια από τις πιο συχνές οξείες λευχαιμίες σε ενήλικες.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Onureg είναι η πρώτη και μοναδική θεραπεία συνέχισης για AML εγκεκριμένη από το FDA για ασθενείς σε ύφεση. Το Onureg εγκρίθηκε μέσω μιας διαδικασίας επανεξέτασης προτεραιότητας. Επί του παρόντος, η αίτηση άδειας κυκλοφορίας (MAA) για το φάρμακο για την ίδια ένδειξη είναι επίσης υπό εξέταση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, το Onureg μπορεί να συνεχιστεί μέχρι να προχωρήσει η ασθένεια ή να εμφανιστεί απαράδεκτη τοξικότητα. Λόγω σημαντικών διαφορών στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, το Onureg δεν πρέπει να αντικαθιστά την ενδοφλέβια ή υποδόρια αζακιτιδίνη.

Το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό του Onureg&# 39 είναι το CC-486 (Azacitidine), ένας παράγοντας από του στόματος υπομεθυλίωσης που συνδέεται με το DNA και το RNA, επιτρέποντας συνεχή επιγενετική ρύθμιση λόγω παρατεταμένης έκθεσης. Επί του παρόντος, το φάρμακο αναπτύσσεται ως επιγενετικός τροποποιητής για τη θεραπεία διαφόρων αιματολογικών όγκων. Ο κύριος μηχανισμός της δράσης του φαρμάκου&# 39 πιστεύεται ότι είναι υπομεθυλίωση DNA και άμεση κυτταροτοξικότητα σε μη φυσιολογικά αιμοποιητικά κύτταρα στο μυελό των οστών. Η υπομεθυλίωση μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία των γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό.

Χημική δομή αζακιτιδίνης

Το AML είναι ο πιο κοινός τύπος οξείας λευχαιμίας. Το AML ξεκινά στο μυελό των οστών, αλλά εισέρχεται γρήγορα στην κυκλοφορία του αίματος. Σε αντίθεση με την φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων του αίματος, στο AML, η ταχεία συσσώρευση μη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων στο μυελό των οστών μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή φυσιολογικών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα τη μείωση των υγιών λευκών αιμοσφαιρίων, των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Το AML είναι μια πολύπλοκη και ποικίλη ασθένεια, η οποία σχετίζεται με μια ποικιλία γονιδιακών μεταλλάξεων. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, η κατάσταση συνήθως επιδεινώνεται γρήγορα.

Οι ενήλικες ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο AML μπορούν συνήθως να επιτύχουν πλήρη ύφεση μέσω επαγωγικής χημειοθεραπείας, αλλά πολλοί ασθενείς θα υποτροπιάσουν και θα βιώσουν κακά αποτελέσματα. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε ύφεση χρειάζονται επειγόντως ένα σχέδιο θεραπείας που μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο επανεμφάνισης και να παρατείνει τη συνολική επιβίωση. Η έγκριση του Onureg για εμπορία θα αντιμετωπίσει τις επείγουσες ιατρικές ανάγκες του πληθυσμού ασθενών με AML για νέες επιλογές θεραπείας συντήρησης.

Αυτή η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της βασικής μελέτης Φάσης III QUAZAR AML-001. Η μελέτη διεξήχθη σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς με AML που έλαβαν εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας και η κατάστασή τους επιλύθηκε και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Onureg ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το Onureg βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS, πρωτογενές τελικό σημείο) κατά σχεδόν 10 μήνες στη θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής (διάμεσο λειτουργικό σύστημα: 24,7 μήνες έναντι 14,8 μηνών, p=0,0009), η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS, βασικό δευτερεύον τελικό σημείο) αυξήθηκε σημαντικά κατά περισσότερο από το διπλό (διάμεσος PFS: 10,2 μήνες έναντι 4,8 μήνες, p=0,0001), και τα αποτελέσματα ήταν στατιστικά και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις.

Ο κύριος ερευνητής του QUAZAR AML-001, του Alfred Hospital στη Μελβούρνη της Αυστραλίας και του Δρ Andrew Wei του Πανεπιστημίου Monash, δήλωσε:&«Σε ασθενείς με AML που πέτυχαν πλήρη ύφεση για πρώτη φορά στη μελέτη QUAZAR AML-001, Onureg Η συνεχιζόμενη θεραπεία έδειξε συνολικά οφέλη επιβίωσης. Συγκεκριμένα, δεδομένης της από του στόματος συνταγοποίησης μία φορά την ημέρα, το φάρμακο έχει τη δυνατότητα να το επιτύχει με βολικό τρόπο. Αυτή η έγκριση θα βοηθήσει στην καθιέρωση συνεχούς θεραπείας με το Onureg ως βασικό συστατικό της θεραπείας AML για πρώτη φορά μετά από χημειοθεραπεία Ενήλικες ασθενείς με AML που έχουν επιτύχει πλήρη ύφεση και δεν μπορούν να συνεχίσουν εντατικές θεραπευτικές θεραπείες όπως μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων."

Ο Δρ. Giovanni Caforio, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Bristol-Myers Squibb δήλωσε:&«Η έγκριση του FDA&# 39 για το Onureg είναι αποτέλεσμα περισσότερων από δέκα ετών έρευνας και 13 προκλινικών και κλινικών δοκιμών. Ευχαριστούμε τους ασθενείς, τις οικογένειες και τους φροντιστές που συμμετείχαν και υποστήριξαν αυτές τις δοκιμές. Άνθρωποι, τελικά κατέστησαν δυνατή τη σημερινή πρόοδο. Αυτό το ορόσημο αντιπροσωπεύει τη δέσμευσή μας να βοηθήσουμε τους ασθενείς με σκληρό καρκίνο να ζήσουν περισσότερο και με την πανδημία COVID-19, η έγκριση του Onureg ως στοματικής θεραπείας για ασθενείς είναι περισσότερο από ποτέ Είναι πιο σημαντική."

Το QUAZAR AML-001 είναι μια διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Φάση III μελέτη. Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥55 ετών, de novo ή δευτερογενής οξεία μυελοειδής λευχαιμία, μέτρια ή υψηλού κινδύνου κυτταρογενετική, πρώτη πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρης ύφεση με ατελή ανάκτηση αίματος (CRi) μετά από εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας. Ανάλογα με την επιλογή του ερευνητή&# 39, ο ασθενής έλαβε εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας, με ή χωρίς χημειοθεραπεία ενοποίησης, και θεωρήθηκε ότι δεν ήταν υποψήφιος για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) πριν από την έναρξη της μελέτης.

Μετά από εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας, το 81% των ασθενών πέτυχαν CR, και το 19% των ασθενών πέτυχαν CRi. Το 80% των ασθενών έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας ενοποίησης πριν συμμετάσχουν στη μελέτη. 472 ασθενείς στη συνέχεια χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες με αναλογία 1: 1 και έλαβαν: Onureg 300 mg θεραπεία (n=238), εικονικό φάρμακο (n=234), μία φορά την ημέρα, κάθε κύκλος θεραπείας για 14 ημέρες, κάθε 28 Ημέρα είναι ένας κύκλος. Στη μελέτη, οι ασθενείς συνεχίζουν να λαμβάνουν θεραπεία μέχρι απαράδεκτη τοξικότητα ή εξέλιξη της νόσου.

Με διάμεση παρακολούθηση 41,2 μηνών, η ομάδα θεραπείας Onureg παρουσίασε σημαντική βελτίωση στο αρχικό τελικό σημείο του λειτουργικού συστήματος σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το μέσο λειτουργικό σύστημα από το χρονικό σημείο τυχαιοποίησης στην ομάδα θεραπείας Onureg ήταν 24,7 μήνες, ενώ αυτό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 14,8 μήνες (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . Όσον αφορά το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο RFS, ο διάμεσος RFS ήταν 10,2 μήνες στην ομάδα θεραπείας Onureg και 4,8 μήνες στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Ανεξάρτητα από την κατηγορία κυτταρογενετικού κινδύνου, την προηγούμενη κατάσταση ενοποίησης ή την κατάσταση CR / CRi κατά τη στιγμή της εγγραφής, τα OS και RFS στην ομάδα θεραπείας Onureg βελτιώθηκαν σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL) στην ομάδα θεραπείας Onureg παρέμεινε αμετάβλητη από την έναρξη.

Η μέση διάρκεια θεραπείας του Onureg&# 39 είναι 12 κύκλοι (1-80) και το εικονικό φάρμακο είναι 6 κύκλοι (1-73). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) σε όλες τις βαθμίδες του Onureg και του εικονικού φαρμάκου ήταν ναυτία (65% έναντι 24%), έμετος (60% έναντι 10%) και διάρροια (50% έναντι 22%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4 για το CC-486 και το εικονικό φάρμακο ήταν η ουδετεροπενία (41% έναντι 24%), η θρομβοπενία (23% έναντι 22%) και η αναιμία (14% έναντι 13%). Το 34% και το 25% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας Onureg και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως λοιμώξεις, οι οποίες εμφανίστηκαν στο 17% και στο 8% των ασθενών στις δύο ομάδες, αντίστοιχα. 13% και 4% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας Onureg και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ΑΕ.