Η αμερικανική FDA εγκρίνει το Tepmetko: Ο πρώτος αναστολέας στοματικής ΚΟΑ στον κόσμο για τη θεραπεία του METex14 Παράλειψη αλλαγών στο NSCLC

Η Merck KGaA ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Tepmetko (tepotinib), το οποίο είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας ΜΕΤ από του στόματος μία φορά την ημέρα για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. (NSCLC) που φέρει την αλλαγή παράλειψης MET exon 14 (παράλειψη METex14). Το Tepmetko έλαβε κριτική προτεραιότητας και επιτάχυνε την έγκριση μέσω του πιλοτικού προγράμματος FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). Η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα σχετικά με το συνολικό ποσοστό απόκρισης και τη διάρκεια της απόκρισης και η συνεχής έγκριση για αυτήν την ένδειξη θα εξαρτηθεί από την επαλήθευση και την περιγραφή των κλινικών οφελών σε επιβεβαιωτικές δοκιμές.

Τον Μάρτιο του 2020, η Tepmetko έλαβε την πρώτη κανονιστική έγκριση της&# 39 στην Ιαπωνία για τη θεραπεία ασθενών με μη θεραπευόμενο, προχωρημένο ή επαναλαμβανόμενο NSCLC που έχουν παραλείψει τις αλλαγές στο METex14. Τον Νοέμβριο του 2020, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) δέχθηκε την αίτηση της Teppetko&# 39 και ξεκίνησε τη διαδικασία επανεξέτασης.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Teppetko είναι ο πρώτος παγκόσμιος αναστολέας ΜΕΤ από το στόμα που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία προχωρημένων ασθενών με NSCLC με γενετικές αλλαγές. Στην Ιαπωνία, στον Teppetko χορηγήθηκε Ορφανό Ονομασία Φαρμάκων (ODD) και SAKIGAKE (Καινοτόμο Φάρμακο). Στις Ηνωμένες Πολιτείες, στον Teppetko χορηγήθηκε Ορφανός Ονομασία Φαρμάκων (ODD) και Ανακάλυψη Φαρμάκων (BTD).

Το Tepmetko είναι επίσης ο πρώτος και μοναδικός αναστολέας ΜΕΤ που έχει εγκριθεί από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό NSCLC με παράλειψη METex14. Τον Σεπτέμβριο του 2020, Novartis' Το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Tabrecta (capmatinib) εγκρίθηκε, το οποίο είναι ο πρώτος αναστολέας ΜΕΤ που έχει εγκριθεί από το FDA για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με METex14 παραλείποντας αλλαγές στο μεταστατικό NSCLC.

Τόσο το Tepmetko όσο και το Tabrecta έχουν εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (πρώτης γραμμής) και σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (που έλαβε θεραπεία) Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, το Tepmekto λαμβάνεται από το στόμα μία φορά την ημέρα και το Tabrecta λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα.

Η κανονιστική έγκριση της Tepmetko&# 39 βασίζεται σε δεδομένα από την κεντρική μελέτη Φάσης II ΟΡΑΜΑ (NCT02864992). Αυτή είναι η μεγαλύτερη κλινική μελέτη που έχει πραγματοποιηθεί μέχρι στιγμής σε μεταστατικούς ασθενείς με NSCLC με μεταβολές παράλειψης METex14 Συνολικά, 152 ασθενείς με NSCLC με αλλαγές στο METex έλαβαν θεραπεία με Tepmetko.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το Teppetko είχε συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) 43% σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (n=69, ομάδα αρχικής θεραπείας) και ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (n=83, ομάδα υπό θεραπεία). 99% CI: 32-56) και 43% (95% CI: 33-55), η μέση διάρκεια απόκρισης (DOR) των 2 ομάδων ήταν 10,8 μήνες και 11,1 μήνες και ο χρόνος απόκρισης των 2 ομάδων ήταν ≥ 6 μήνες Οι αναλογίες των ασθενών ήταν 67% και 75%, και οι αναλογίες των ασθενών με χρόνο ύφεσης ≥ 9 μήνες ήταν 30% και 50%, αντίστοιχα.

Ο ασφαλής πληθυσμός περιλάμβανε 255 ασθενείς με METex14 θετική αλλαγή NSCLC που έλαβαν θεραπεία με Tepmetko στη μελέτη VISION. 1 περίπτωση (0,4%) πέθανε από πνευμονία, 1 περίπτωση (0,4%) πέθανε από ηπατική ανεπάρκεια και 1 περίπτωση (0,4%) πέθανε από δύσπνοια που προκαλείται από υπερβολικό υγρό. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 45% των ασθενών που έλαβαν Tepmetko. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες με συχνότητα εμφάνισης>. 2%, συμπεριλαμβανομένης της υπεζωκοτικής συλλογής (7%), πνευμονία (5%), οίδημα (3,9%), δύσπνοια (3,9%), επιδείνωση της γενικής υγείας (3,5%), πνευμονική εμβολή (2%) και μυοσκελετικός πόνος (2%) ). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) σε ασθενείς που λαμβάνουν Teppetko είναι οίδημα, κόπωση, ναυτία, διάρροια, μυοσκελετικός πόνος και δυσκολία στην αναπνοή.

Μοριακή δομή του tepotinib (πηγή εικόνας: chemicalbook.com)

Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτων από καρκίνο, με 2 εκατομμύρια διαγνώσεις και 1,7 εκατομμύρια θανάτους κάθε χρόνο. Προς το παρόν, σε πολλούς τύπους καρκίνων, έχουν ανακαλυφθεί τρεις αλλαγές της οδού σηματοδότησης ΜΕΤ (συμπεριλαμβανομένων αλλαγών παράλειψης METex14, ενίσχυσης ΜΕΤ και υπερέκφρασης πρωτεΐνης ΜΕΤ), οι οποίες σχετίζονται με επιθετική συμπεριφορά όγκου και κακή κλινική πρόγνωση. Εκτιμάται ότι αλλαγές στο μονοπάτι σηματοδότησης ΜΕΤ συμβαίνουν σε 3-5% των περιπτώσεων NSCLC.

Το Tepotinib είναι ένας από του στόματος αναστολέας της ΜΕΤ κινάσης που βρίσκεται στο Merck, ο οποίος μπορεί έντονα και πολύ επιλεκτικά να αναστέλλει τα ογκογόνα σήματα που προκαλούνται από μεταβολές του ΜΕΤ (γονίδιο), συμπεριλαμβανομένων των μεταβολών άλματος του ΜΕΤex14, της ενίσχυσης του ΜΕΤ και της υπερέκφρασης της πρωτεΐνης του ΜΕΤ. , Έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την πρόγνωση των επιθετικών ασθενών με όγκο με αυτές τις συγκεκριμένες μεταβολές της ΜΕΤ. Εκτός από το NSCLC, η Merck αξιολογεί επίσης ενεργά το tepotinib σε συνδυασμό με νέες θεραπείες για άλλες ενδείξεις όγκου.

Τον Σεπτέμβριο του 2019, η αμερικανική FDA χορήγησε την πρωτοποριακή φαρμακευτική ονομασία tepotinib (BTD) για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό NSCLC που έχουν προχωρήσει μετά τη λήψη χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνα και έφεραν αλλαγές στο άλμα METex14.

Επί του παρόντος, η Merck διεξάγει επίσης μια άλλη μελέτη INSIGHT 2 (NCT03940703) για την αξιολόγηση του συνδυασμού του τεμοτινίμπης και του αναστολέα της τυροσίνης κινάσης (TKI) osimertinib για μεταλλάξεις EGFR και ΜΕΤ που έχουν αποκτήσει αντίσταση σε προηγουμένως αποδεκτούς EGFR TKIs. Ασθενείς με διευρυμένο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC.