Το πρώτο Siderophore Cephalosporin Fetroja στον κόσμο (cefiderocol) εγκρίθηκε από τις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας (NP)!

Η ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία Shionogi ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε μια συμπληρωματική νέα αίτηση φαρμάκου (sNDA) για το νέο αντιβακτηριακό φάρμακο Fetroja (cefiderocol) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών ηλικίας 18 ετών και άνω βακτηριακής πνευμονίας (HABP) και βακτηριακή πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα (VABP) που προκαλείται από τα ακόλουθα ευαίσθητα κατά gram αρνητικά βακτήρια: σύμπλεγμα Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, σύμπλεγμα Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Ενήλικες ασθενείς.

Οι HABP και VABP αναφέρονται μερικές φορές ως νοσοκομειακή πνευμονία (NP). Αυτή είναι μια από τις πιο συχνές νοσοκομειακές λοιμώξεις. Η αύξηση των περιπτώσεων προκαλείται από παθογόνα που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν, από τη φάση ΙΙΙ μελέτη APEKS-NP Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το Fetroja μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μια πρόσθετη επιλογή για τη θεραπεία των HABP και VABP που προκαλούνται από ανθεκτικά στα πολλαπλά φάρμακα gram-αρνητικά βακτήρια.

Το Fetroja είναι το πρώτο αντιβιοτικό με λειτουργία siderophore που λαμβάνει κανονιστική έγκριση, το οποίο μπορεί να υπερνικήσει πολλαπλούς μηχανισμούς αντοχής Gram-αρνητικών βακτηρίων έναντι αντιβιοτικών. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Fetroja εγκρίθηκε τον Νοέμβριο του 2019 για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών ηλικίας 18 ετών και άνω με περιορισμένες ή καθόλου επιλογές θεραπείας για τη θεραπεία σύνθετων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος (CUTI, συμπεριλαμβανομένων: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, βακτήρια συμπλόκου Enterobacter cloacae. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το Fetcroja (cefiderocol) εγκρίθηκε τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους για ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με περιορισμένες επιλογές θεραπείας για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από αερόβια gram-αρνητικά βακτήρια.

Η Cefiderocol είναι η πρώτη σφαιροσπορίνη της παγκόσμιας&# 39 που χρησιμοποιεί το σύστημα απορρόφησης σιδήρου από τα βακτήρια&# 39 για να εισέλθει σε βακτηριακά κύτταρα με τρόπο παρόμοιο με το Gro «Trojan horse." Το Cefiderocol έχει εκτεταμένη in vitro αντιβακτηριακή δραστικότητα κατά των αερόβιων Gram-αρνητικών παθογόνων ευρέος φάσματος.

Δεδομένα από μελέτες πολυεθνικής παρακολούθησης cefiderocol δείχνουν ότι το cefiderocol είναι αποτελεσματικό ενάντια σε αερόβια ευρέως φάσματος παθογόνα κατά Gram in vitro (συμπεριλαμβανομένων και των τριών βασικών παθογόνων προτεραιότητας που απαριθμούνται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας: ανθεκτικό στην καρβαπενέμη Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ανθεκτικό στην ανθεκτική στην καρβαπενέμη Enterobacter ) και το Stenotrophomonas maltophilia έχουν ένα ευρύ φάσμα ισχυρών ανασταλτικών αποτελεσμάτων. Επιπλέον, το cefiderocol είναι επίσης ανθεκτικό σε μια ποικιλία ανθεκτικών ενζύμων (όπως β-λακταμάση εκτεταμένου φάσματος [ESBL], AmpC β-λακταμάση [AmpC], καρβαπενεμάση σερίνης και καρβαπενεμάση μετάλλου). Αυτά τα βακτήρια έχουν ισχυρή αντιβακτηριακή δραστικότητα in vitro.

Αυτή η διευρυμένη έγκριση ένδειξης βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης III APEKS-NP. Πρόκειται για μια διεθνή πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, μη κατωτερότητα μελέτη για την αξιολόγηση της θεραπείας της cefiderocol που προκαλείται από θετικά κατά Gram παθογόνα, συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής πνευμονίας που αποκτήθηκε στο νοσοκομείο (HABP), βακτηριακής πνευμονίας που σχετίζεται με αναπνευστήρα (VABP)) , την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της νοσοκομειακής πνευμονίας (NP) συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής πνευμονίας που σχετίζεται με την υγειονομική περίθαλψη (HCABP). Στη μελέτη, στους ασθενείς δόθηκε τυχαία αναλογία 1: 1 και έλαβαν cefiderocol (κάθε 8 ώρες, ενδοφλέβια έγχυση 2g εντός 3 ωρών κάθε φορά) ή μεροπενέμη υψηλής δόσης (κάθε 8 ώρες, εντός 3 ωρών κάθε φορά) Ενδοφλέβια έγχυση 2g), νοσηλεία για 7-14 ημέρες. Επιπλέον, στις δύο ομάδες θεραπείας δόθηκε λινεζολίδη για τουλάχιστον 5 ημέρες για να παρέχουν κάλυψη για ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) και αρνητικά κατά gram βακτήρια. Η ασφάλεια διερευνάται 28 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας, εκτός εάν υπάρχουν επίμονες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο της μη κατωτερότητας: στην τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία (mITT), την 14η ημέρα μετά την έναρξη της μελέτης φαρμακευτικής αγωγής, την ομάδα θεραπείας με cefiderocol και τη θεραπεία με μεροπίνη υψηλής δόσης η ομάδα είχε θνησιμότητα όλων των αιτιών (ACM) δεν είχε κατωτερότητα (ACM: 12,4% [18/145] έναντι 11,6% [17/146] · διαφορά: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Επιπλέον, σε σύγκριση με τη μεροπενέμη υψηλής δόσης, το cefiderocol πέτυχε επίσης ορισμένα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του κλινικού αποτελέσματος σε μια επίσκεψη θεραπείας (δοκιμασία θεραπείας, TOC, που ορίστηκε ως 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας) (64,8% έναντι 66,7%); Διαφορά: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) και ποσοστό μικροβιακής εξάλειψης (47,6% έναντι 48%. Διαφορά: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), θνησιμότητα όλων των αιτιών (21,0) στις 28 ημέρα% έναντι 20,5%; διαφορά: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Επιπλέον, τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν επίσης ότι το ποσοστό κλινικής θεραπείας του κύριου παθογόνου στόχου στην τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία (mITT) στην ομάδα θεραπείας cefiderocol και στην ομάδα θεραπείας με μεροπένιο υψηλής δόσης ήταν παρόμοιο: % [31/48] έναντι 65,9% [29/44] · διαφορά: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] έναντι 59,1% [13/22], διαφορά : 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] έναντι 70.8% [17/24]; διαφορά: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman immobility Bacillus ( 52,2% [12/23] έναντι 58,3% [14/24] · διαφορά: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Στη μελέτη, δεν παρατηρήθηκαν άλλα σήματα ασφαλείας. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (TEAE) μεταξύ της ομάδας θεραπείας cefiderocol και της ομάδας θεραπείας μεροπενέμης υψηλής δόσης ήταν παρόμοια: TEAE (87,8% έναντι 86. 0%), σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας (SAE: 36,5% έναντι 30,0%), SAE που σχετίζεται με τα ναρκωτικά (2,0% έναντι 3,3%), διακοπή λόγω TEAE (8,1% έναντι 9,3%), TEAE που οδηγεί σε θάνατο (26,4% έναντι 23,3%).

Μοριακή δομή του cefiderocol (πηγή εικόνας: eBiochemicals)

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Fetroja είναι το cefiderocol, το οποίο είναι ένας νέος τύπος siderophore cephalosporin. Έχει έναν μοναδικό μηχανισμό διείσδυσης στην κυτταρική μεμβράνη αρνητικών κατά gram βακτηρίων (συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών στα πολλαπλά φάρμακα βακτηρίων) και μπορεί να ξεπεράσει τα καρβαπενέμη. Η μοναδική ικανότητα των τριών κύριων μηχανισμών αντοχής στα φάρμακα (αλλαγή καναλιού πορίνης, απενεργοποίηση β-λακταμάσης, υπερπαραγωγή αντλίας εκροής). Το Cefiderocol δεσμεύεται με σίδηρο σιδήρου και μεταφέρεται ενεργά σε βακτηριακά κύτταρα μέσω της εξωτερικής μεμβράνης της κυτταρικής μεμβράνης μέσω βακτηριακού σιδήρου. Αυτή η στρατηγική Trojan horse επιτρέπει στο cefiderocol να φτάσει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο περίπτερο των βακτηριακών κυττάρων, να συνδεθεί με την πρωτεΐνη που δεσμεύει την πενικιλλίνη στον περιπλασματικό χώρο και να αναστείλει τη σύνθεση των βακτηριακών κυτταρικών τοιχωμάτων.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η cefiderocol έχει ισχυρή δραστηριότητα έναντι όλων των gram-αρνητικών βακτηρίων με την υψηλότερη προτεραιότητα που προσδιορίζεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), συμπεριλαμβανομένων των βασικών ανθεκτικών στην καρβαπενέμη gram-αρνητικών Acinetobacter baumannii και aeruginosa Pseudomonas, πυρίμαχου καρβαπενέμης - ανθεκτικά Enterobacteriaceae. Το Cefiderocol έχει αναπτυχθεί για χρήση σε ασθένειες με υψηλή θνησιμότητα και σοβαρές ιατρικές ανάγκες.

Η αντοχή στα αντιβιοτικά (AMR) είναι επείγουσα απαραίτητη επιβάρυνση για την υγεία. Μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρώπη, 56.000 άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από ανθεκτικές στα αντιβιοτικά λοιμώξεις. Εάν δεν ληφθούν μέτρα, 10 εκατομμύρια άνθρωποι θα πεθάνουν από ανθεκτικές στα αντιβιοτικά λοιμώξεις κάθε χρόνο. Μέχρι το 2050, η παγκόσμια οικονομική επιβάρυνση θα είναι 100 τρισεκατομμύρια δολάρια.

Με βάση τον μοναδικό τρόπο διείσδυσης στο κυτταρικό τοίχωμα των αρνητικών κατά gram βακτηρίων και την ικανότητα να ξεπεραστούν οι πολλαπλοί μηχανισμοί αντοχής στα βακτήρια&# 39 στα αντιβιοτικά, το Fetroja θα βοηθήσει να καλύψει μια πολύ σημαντική ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη αφού δημοσιευτεί.