Τριετής Φάση ΙΙΙ Κλινικά δεδομένα του φαρμάκου Δύο-σε-ένα Dovato της GlaxoSmithKline (DTG/3TC)

ViiV Healthcare είναι ένα HIV / AIDS έρευνα φαρμάκων και ανάπτυξης εταιρεία που ελέγχεται από GlaxoSmithKline (GSK), Pfizer (Pfizer) και Shionogi (Shionogi). Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε τα τριετή δεδομένα των 2 μελετών φάσης ΙΙΙ (GEMINI 1 & 2) του σύνθετου φαρμάκου Dovato (dolutegravir/lamivudine, DTG/3TC, 50mg/300mg) στο συνέδριο HIV Glasgow 2020.

Το Ντοβάτο είναι ένα πλήρες, μία φορά την ημέρα, ένα δισκίο, σχήμα δύο φαρμάκων (2DR), που αποτελείται από μια σταθερή δόση dolutegravir (DTG, 50mg) και λαμιβουδίνη (3TC, 300mg), μεταξύ των οποίων: DTG είναι ένας αναστολέας της αλυσίδας Integrase HIV (INSTI) εμποδίζει την αναπαραγωγή του HIV με την πρόληψη του ιικού DNA από την ενσωμάτωση στο γενετικό υλικό των ανθρώπινων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος (TsTI). Το 3TC είναι ένας αναστολέας της νουκλεοσιδούς αντίστροφης transcriptase (NRTI). Χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα για τη θεραπεία της λοίμωξης hiv.

Επί του παρόντος, το Dovato έχει εγκριθεί: για την αρχική θεραπεία (θεραπεία πρώτης γραμμής) hiv- 1 λοίμωξη και για ιολογική καταστολή (θεραπεία δεύτερης γραμμής) HIV-1 λοίμωξη. Λόγω της προόδου στη θεραπεία, τα άτομα με hiv λοίμωξη μπορούν τώρα να αναμένουν να ζήσουν όσο οι απλοί άνθρωποι, αλλά οι ασθενείς αυτοί εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν δια βίου αντιρετροϊκή θεραπεία για τη διατήρηση της ιολογικής καταστολής. Το Dovato είναι το πρώτο πλήρες, μία φορά την ημέρα, ένα χάπι, σχήμα δύο φαρμάκων (2DR) εγκεκριμένο, το οποίο μπορεί να μειώσει τον αριθμό των εκθέσεων σε φάρμακα ARV από την αρχή της θεραπείας (θεραπεία πρώτης γραμμής), διατηρώντας παράλληλα το παραδοσιακό πρότυπο τρία Η αποτελεσματικότητα του σχήματος φαρμάκων και του φράγματος υψηλής αντοχής.

Οι μελέτες GEMINI-1 και GEMINI-2 είναι μια επαναλαμβανόμενη, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, παράλληλη ομάδα, μη κατωτερότητα φάσης ΙΙΙ μελέτη. Περίπου 1.400 περιπτώσεις με αρχικό hiv-1 ιικό φορτίο λιγότερο από 500.000 αντίγραφα/mL εγγράφηκαν άτομα που δεν είχαν μολυνθεί από τον HIV-1, με στόχο την αξιολόγηση του σχήματος 2-φαρμάκων μία φορά την ημέρα (2DR, DTG/3TC) έναντι του τυπικού σχήματος 3-φαρμάκων πρώτης γραμμής (3DR, dolutegravir και 2 νουκλεοσιδών) του HIV-1 Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του αναστολέα αντίστροφης transcriptase tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine[TDF/FTC], DTG+DDF/FTC). Το κύριο καταληκτικό σημείο είναι η μη κατωτερότητα του ποσοστού των ασθενών που πέτυχαν ιολογική καταστολή (HIV- 1 RNA στο πλάσμα<50 copies/ml)="" at="" the="" 48th="" week="" of="" treatment.="" secondary="" endpoints="" included="" the="" proportion="" of="" patients="" with="" virological="" suppression="" at="" week="" 24,="" week="" 96,="" and="" week="">

Τα τριετή δεδομένα που δημοσιεύθηκαν σε αυτή τη συνάντηση έδειξαν ότι μεταξύ των νέων ενηλίκων ασθενών που έλαβαν HIV-1, το 2DR (DTG/3TC) εξακολούθησε να παρουσιάζει μη κατωτερότητα, σε σύγκριση με το 3DR (DTG+TDF/FTC), όσον αφορά την αποτελεσματικότητα. Φράγμα υψηλής αντοχής και συγκρίσιμη ασφάλεια.

Συγκεκριμένα, η συγκεντρωτική ανάλυση των δύο μελετών έδειξε ότι κατά την 144η εβδομάδα θεραπείας, στην ανάλυση στιγμιοτύπων-πρόθεση θεραπείας (ITT-E) πληθυσμός, το 82% (584/716) της ομάδας θεραπείας 2DR διατήρησε ιολογική καταστολή ( Πλάσμα HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" the="" 3dr="" treatment="" group="" was="" 84%="" (599/717),="" and="" the="" efficacy="" showed="" non-inferiority="" (corrected="" difference:="" -1.8[95%ci:="" -5.8%,="" 2.1%="" ]).="" the="" safety="" and="" tolerability="" survey="" results="" are="" consistent="" with="" previous="">

Επιπλέον, το πρόγραμμα 2DR συνεχίζει να δείχνει ένα φράγμα υψηλής αντοχής στην αντοχή που προκαλείται από τη θεραπεία. Το ποσοστό των ασθενών με επιβεβαιωμένη ιολογική απόσυρση (CVW) που καθορίστηκε από το πρωτόκολλο της μελέτης ήταν 1,7% (12/716) στην ομάδα του σχήματος 2DR και 1,3% (9/717) στην ομάδα του σχήματος 3DR. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν έδειξε μεταλλάξεις αντίστασης που προκλήθηκαν από τη θεραπεία. Ένας ασθενής που δεν είναι CVW που έλαβε το πρωτόκολλο 2DR ανέπτυξε μεταλλάξεις αντοχής M184V και R263R/K πριν σταματήσει τη μελέτη.

Η συχνότητα εμφάνισης των συνολικών ανεπιθύμητων ενεργειών (AE) ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες και η συχνότητα εμφάνισης των ΑΕ που σχετίζονται με τα ναρκωτικά στην ομάδα θεραπείας 2DR ήταν χαμηλότερη από εκείνη της ομάδας θεραπείας 3DR (20%[146/716] έναντι 27%[192/717]. Στη μελέτη, υπήρξαν 4 θάνατοι (3/716 περιπτώσεις στην ομάδα θεραπείας 2DR και 1/717 περιπτώσεις στην ομάδα θεραπείας 3DR), οι οποίες θεωρήθηκαν άσχετες με το σχήμα φαρμάκων μελέτης. Τα αποτελέσματα της μελέτης δείχνουν τη δυνατότητα για μακροπρόθεσμα αποτελέσματα για την υγεία των οστών και των νεφρών: Αλλαγές στους δείκτες οστικής και νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη, το σχήμα 2DR συνέχισε να παρουσιάζει καλύτερα από το σχήμα 3DR μέχρι την 144η εβδομάδα.

Ο επικεφαλής ερευνητής του ερευνητικού προγράμματος GEMINI, Pedro Cahn, MD, καθηγητής μολυσματικών ασθενειών στο Πανεπιστήμιο του Μπουένος Άιρες Σχολή Ιατρικής, δήλωσε: «Αυτά τα μακροπρόθεσμα δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι η DTG με βάση το σχήμα δύο φαρμάκων (2DR) είναι λογικό στο προφίλ θεραπείας του HIV. Τοποθεσία. Σε σύγκριση με το σχήμα τριών φαρμάκων (3DR), το σχήμα 2DR εξακολουθεί να δείχνει μακροχρόνια μη κατωτερότητα, και τα οφέλη του υπερβαίνουν την ιολογική καταστολή. Αν και η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε κάθε ομάδα είναι παρόμοια, το σχήμα 2DR έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Οι κλινικοί γιατροί ελπίζουν να αποδείξουν ότι dtg με βάση 2DR μπορεί να θεραπεύσει αποτελεσματικά hiv-αφελείς ενήλικες ασθενείς για μεγάλο χρονικό διάστημα. Υπάρχουν τώρα στοιχεία ότι αυτό το πρόγραμμα είναι πράγματι αποτελεσματικό."

Το Dovato εγκρίθηκε για πρώτη φορά από τον FDA των ΗΠΑ τον Απρίλιο του 2019 ως πλήρες σχήμα για ενήλικες με hiv-1 λοίμωξη (θεραπεία πρώτης γραμμής) που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αρχική θεραπεία). Συγκεκριμένα: HIV-1 ενήλικες που δεν έχουν ιστορικό θεραπείας με ARV και καμία γνωστή αντοχή στα φάρμακα σε DTG ή 3TC. Το 2019, το Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ (DHHS) «Κατευθυντήριες γραμμές για την αντιρετροϊκή θεραπεία ενηλίκων και εφήβων» συμπεριέλαβε το Dovato στον κατάλογο των επιλογών θεραπείας πρώτης γραμμής. Αυτή είναι η πρώτη φορά που DHHS συνιστά ένα πλήρες σχήμα 2-φάρμακο στην πρώτη γραμμή θεραπείας.

Τον Αύγουστο του 2020, η FDA ενέκρινε την επέκταση της ένδειξης Dovato ως πλήρες πρόγραμμα για τη θεραπεία του HIV-1 ενήλικες που έχουν επιτύχει ιολογική καταστολή (θεραπεία δεύτερης γραμμής), συγκεκριμένα: ως πλήρες πρόγραμμα για τη λήψη ενός σταθερού αντιρετροϊκού (ARV) σχήμα έχει επιτύχει ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" no="" known="" drug="" resistance="" to="" each="" component="" of="" dovato.="" -1="" adult="" infected="" persons,="" replacing="" their="" current="" arv="">

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση και σε άλλες χώρες, το Dovato έχει εγκριθεί: για την αρχική θεραπεία (θεραπεία πρώτης γραμμής) και την ιολογική καταστολή (θεραπεία δεύτερης γραμμής) hiv-1 λοίμωξη, συγκεκριμένα: ηλικία> 12 ετών, βάρος ≥ 40 kg, κατά της ολοκληρωτάς Δεν υπάρχουν γνωστοί ή ύποπτοι ανθεκτικοί στα φάρμακα έφηβοι και ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 με αναστολείς ή 3TC.

Το Dovato θα επιτρέψει σε άτομα με λοίμωξη από hiv-1 να μειώσουν τον αριθμό των φαρμάκων ARV που λαμβάνουν κάθε μέρα, διατηρώντας παράλληλα υψηλό εμπόδιο αποτελεσματικότητας και υψηλής αντοχής στα φάρμακα, συγκρίσιμο με τα σχήματα tenofovir που περιέχουν τουλάχιστον τρία φάρμακα. Το φάρμακο θα επιτρέψει στους ενήλικες που έχουν μολυνθεί με HIV-1 για τη διαχείριση του ιού χωρίς τη λήψη ενός τρίτου ARV.