Ο αμερικανικός FDA αρνείται να εγκρίνει τον αναστολέα NHE3 Tenapanor-1/2

Η Ardelyx δεσμεύεται να αναπτύξει καινοτόμες θεραπείες για τη βελτίωση της θεραπείας ασθενών με νεφρικά και καρδιακά και νεφρικά νοσήματα. Η εταιρεία ανακοίνωσε πρόσφατα ότι έλαβε μια πλήρη επιστολή απάντησης (CRL) από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) σχετικά με μια νέα εφαρμογή φαρμάκων (NDA) για τον από του στόματος αναστολέα εναλλάκτη υδρογόνου νατρίου 3 (NHE3) tenapanor. Έλεγχος των επιπέδων φωσφόρου στον ορό σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) σε αιμοκάθαρση (θεραπεία υπερφωσφαταιμίας). Το NDA υποστηρίζεται από ένα ολοκληρωμένο αναπτυξιακό πρόγραμμα που περιλαμβάνει περισσότερους από 1.000 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των κλινικών δοκιμών τριών φάσεων 3, όλες οι οποίες πληρούσαν τα πρωταρχικά και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Σύμφωνα με το CRL, αν και ο FDA συμφωνεί ότι "τα υποβληθέντα δεδομένα παρέχουν πολλά στοιχεία ότι το tenapanor μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά τον φώσφορο του ορού σε ασθενείς με αιμοκάθαρση με ΧΝΝ", περιγράφει το μέγεθος της θεραπευτικής επίδρασης ως "μικρό και ασαφές σε κλινική σημασία". Επιπλέον, ο FDA επεσήμανε ότι για να εγκριθεί η αίτηση, η Ardelyx πρέπει να «διεξάγει πρόσθετες πλήρως και καλά ελεγχόμενες δοκιμές για να αποδείξει κλινικά σχετικές θεραπευτικές επιδράσεις στον φώσφορο ορού ή σε ασθενείς με ΧΝΝ αιμοκάθαρσης που θεωρείται ότι προκαλούνται από υπερφωσφαταιμία Ο αντίκτυπος της κλινικής έκβασης ». Δεν υπάρχει αναφορά για την ασφάλεια, την κλινική φαρμακολογία/βιοφαρμακευτικά προϊόντα, την CMC ή τα μη κλινικά ζητήματα στο CRL.

Ο FDA εξέφρασε την προθυμία του να συναντηθεί με την Ardelyx για να συζητήσει τις εγκεκριμένες επιλογές. Για το σκοπό αυτό, η εταιρεία σκοπεύει να πραγματοποιήσει μια συνάντηση κατηγορίας Α το συντομότερο δυνατό για να συζητήσει το CRL και να καθορίσει τον πιθανό τρόπο έγκρισης tenapanor για τον έλεγχο του φωσφόρου του ορού σε ενήλικες ασθενείς με αιμοκάθαρση με ΧΝΝ.

Ο Mike Raab, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Ardelyx, δήλωσε:" Είμαστε λυπημένοι με αυτές τις πληροφορίες από τον FDA και τι σημαίνουν για τους ασθενείς και τους θεράποντες γιατρούς τους. Εξακολουθούμε να πιστεύουμε ότι το tenapanor είναι μια σημαντική και πρώτη πρωτοβουλία για ασθενείς με υψηλό φώσφορο. -στην κατηγορία) επιλογές θεραπείας. Δεν συμφωνούμε με την υποκειμενική εκτίμηση του FDA για την κλινική σημασία του tenapanor στις μελέτες μας. Αυτές οι μελέτες έχουν φτάσει σε όλα τα κλινικά τελικά σημεία που έχουν εγκριθεί από τον FDA. Κατά τη γνώμη μας, σε όλες μας τις κλινικές Στη μελέτη, τα δεδομένα μείωσης του φωσφόρου στον ορό που δημιουργούνται από τη θεραπεία με tenapanor είναι σημαντικά και κλινικά σημαντικά. Θα συνεργαστούμε με τον οργανισμό για την επίλυση των προβλημάτων που προέκυψαν και για να βρούμε μια ταχεία πορεία προς τα εμπρός όσο το δυνατόν περισσότερο."

Ο Δρ Άρνολντ Σίλβα, Διευθυντής Κλινικής Έρευνας στο Ινστιτούτο Boise Νεφρών και Υπέρτασης στις Ηνωμένες Πολιτείες, δήλωσε: «Η μείωση του φωσφόρου στον ορό είναι η κορυφαία προτεραιότητά μου στη διαχείριση των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και καθοδηγείται επίσης από την παγκόσμια αναγνώριση Οδηγίες κλινικής πρακτικής KDIGO. Καθιερωμένα πρότυπα φροντίδας. Χρόνια έρευνα έχουν δείξει ότι ακόμη και μια μικρή αύξηση του φωσφόρου στον ορό θα έχει αρνητικό αντίκτυπο. Παρά τις προσπάθειές μας για τις τρέχουσες διαθέσιμες θεραπείες, η διαχείριση του φωσφόρου στον ορό εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική πρόκληση. Χρειαζόμαστε νέα εργαλεία. Παρακολουθώ στενά την εκτεταμένη κλινική εξέλιξη του tenapanor, όχι μόνο ως ενδιαφερόμενος νεφρολόγος, αλλά και ως κλινικός ερευνητής. Έχω δει τα κλινικά οφέλη του tenapanor για τους ασθενείς μου. Το συγκλονιστικό είναι ότι παρά το μεγάλο αριθμό κλινικών δεδομένων που αποδεικνύουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του, ο FDA δεν έχει εγκρίνει αυτό το νέο φάρμακο μηχανισμού."

Ο Glenn Chertow, διευθυντής του Τμήματος Νεφρολογίας και Καθηγητής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ στις Ηνωμένες Πολιτείες, δήλωσε: «Ούτε η περιτοναϊκή κάθαρση ούτε η αιμοκάθαρση μπορούν να παρέχουν επαρκή έλεγχο του φωσφόρου στον ορό. Πρέπει να χρησιμοποιούνται φάρμακα. Δυστυχώς, τα φωσφορικά συνδετικά - χρησιμοποιούνται μόνο ή σε συνδυασμό - τα επίπεδα φωσφόρου στον ορό σπάνια ελέγχονται σταθερά. Η επίμονη υπερφωσφαταιμία μπορεί να οδηγήσει σε υποσιτισμό, ασβεστοποίηση, επιταχυνόμενη αρτηριοσκλήρωση, αγγειακή νόσο, κατάγματα και άλλες επιπλοκές που επηρεάζουν σοβαρά τη ζωή των ασθενών. Η επίδραση του tenapanor στον φώσφορο στον ορό παρατηρήθηκε στη δοκιμή φάσης 3. Ο αντίκτυπος έχει κλινική σημασία. Το Tenapanor θα επιτρέψει σε περισσότερους ασθενείς να επιτύχουν τη συγκέντρωση φωσφόρου στον στόχο και θα αποφέρει σημαντικά κλινικά οφέλη σε αυτήν την ευάλωτη ομάδα."

Χημική δομή Tenapanor

Το Tenapanor ανακαλύφθηκε και αναπτύχθηκε από τον Ardelyx. Χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου τύπου δυσκοιλιότητας (IBS-C) και των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου-αιμοκάθαρση (ESRD-HD) με υπερφωσφαταιμία. Το Tenapanor είναι ένα πρώτης κατηγορίας, ιδιόκτητο από του στόματος φάρμακο με μοναδικό μηχανισμό δράσης, το οποίο δρα τοπικά στην εντερική οδό και αναστέλλει τον εναλλάκτη υδρογόνου νατρίου 3 (NHE3). Το NHE3 είναι ένας αντιπορθρικός εκφραστής στην άνω επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων στο λεπτό έντερο και στο παχύ έντερο. Απορροφά το νάτριο (Na +) ανταλλάσσοντας πρωτόνια (H +) και είναι κυρίως υπεύθυνο για την απορρόφηση του διαιτητικού νατρίου.