Καλύτερα από το bosutinib του Pfizer, η στοματική θεραπεία με Novartis για λευχαιμία έφτασε στο κύριο τελικό σημείο στις κλινικές δοκιμές Φάσης 3

Η Novartis ανακοίνωσε στις 26 Αυγούστου ότι η ερευνητική θεραπεία της ασσιμιμπίμπης (ABL001) σε σύγκριση με το Pfizer bosutinib (BOSULIF) θα θεραπεύσει ασθενείς με θετική στο χρωμόσωμα Philadelphia χρόνια μυελοειδής λευχαιμία (Ph + CML-CP) στη χρόνια φάση στις 24 εβδομάδες. Ο ρυθμός πρωτογενούς μοριακής απόκρισης (MMR) έχει στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα. Η προκαταρκτική ανάλυση της κλινικής μελέτης φάσης 3 ASCEMBL έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο. Αυτό καθιστά την Novartis πιο ελπιδοφόρα να κερδίσει μια νέα έγκριση φαρμάκων για να αντιμετωπίσει την ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα και δυσανεξίας στην πολυ-γραμμική θεραπεία της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας (CML).

Το ASCEMBL είναι μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3, η οποία στοχεύει στη σύγκριση των θεραπευτικών επιδράσεων της στοματικής θεραπείας asciminib και bosutinib σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια φάση Ph + CML-CP. Στη μελέτη προσλήφθηκαν 234 ασθενείς με CML που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με δύο ή περισσότερους αναστολείς της τυροσίνης κινάσης (TKIs), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν αποτύχει ή δεν είχαν δυσανεξία στην πρόσφατη θεραπεία με TKI. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε ασκιμιμπίμ ή μποσιτινίμπη από το στόμα μία φορά την ημέρα. Στις 24 εβδομάδες, οι ερευνητές αξιολόγησαν τη μείωση του αριθμού των γονιδίων BCR-ABL στο αίμα του ασθενούς&# 39 για τον καθορισμό της MMR.

Η Novartis δεν κοινοποίησε πιο συγκεκριμένα δεδομένα, αλλά σχεδιάζει να υποβάλει τα δεδομένα της δοκιμής στην επικείμενη ιατρική διάσκεψη και τις ρυθμιστικές υπηρεσίες για τα ναρκωτικά. Το FDA των ΗΠΑ έχει χορηγήσει ταχεία πιστοποίηση asciminib. Τον Ιούνιο του τρέχοντος έτους, ο Διευθύνων Σύμβουλος της Novartis Vas Narasimhan δήλωσε ότι αναμένει να υποβάλει αίτηση έγκρισης ναρκωτικών το πρώτο τρίμηνο του 2021.

Προς το παρόν, οι γιατροί μπορούν να επιλέξουν μεταξύ του Novartis's Gleevec και του Tasigna, καθώς και ανταγωνιστικά φάρμακα από το BMS και το Pfizer για τη θεραπεία ασθενών με Ph {0}} CML-CP. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ακόμα ζωντανοί μετά από 10 χρόνια θεραπείας, αλλά η εξέλιξη της νόσου είναι ακόμα αναπόφευκτη. κίνδυνοι του. Αν και οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στην αρχική θεραπεία μπορούν να στραφούν σε άλλο TKI, πολλές εγκεκριμένες θεραπείες στοχεύουν στην ίδια θέση δέσμευσης ATP στην κινάση ABL1. Η ομοιότητα μεταξύ αυτών των θεραπειών σημαίνει ότι οι μεταλλάξεις σε μια περιοχή της κινάσης μπορούν να καταστήσουν τα πολλαπλά φάρμακα αναποτελεσματικά. Η Novartis αναπτύσσει ασσιμιμπίμ περισσότερες ελπίδες ότι μπορεί να καλύψει το κενό στις τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Το asciminib είναι ένας αλλοστερικός αναστολέας που συνδέεται με τη μυριστοϋλική θέση της πρωτεΐνης BCR-ABL1. Το BCR-ABL είναι ένα γονίδιο σύντηξης που σχηματίζεται από το ογκογόνο c-ABL στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 9 και τη συσσωματωμένη περιοχή σημείων διακοπής στο χρωμόσωμα 22. Ο σχηματισμός του BCR-ABL θα συνεχίσει να ενεργοποιεί τις αντίστοιχες κινάσες τυροσίνης και να προκαλεί ανώμαλο πολλαπλασιασμό των κυττάρων, που είναι ένας σημαντικός στόχος για τη θεραπεία της CML. Ωστόσο, από το 2001 που ξεκίνησε το πρώτο φάρμακο μικρού μορίου imatinib (imatinib) που στοχεύει το BCR-ABL, έχουν βρεθεί περισσότερες από δώδεκα μεταλλάξεις όπως το T315I στο στόχο του και έχει αναπτυχθεί αντίσταση στα φάρμακα. Οι αναστολείς δεύτερης γενιάς dasatinib και nilotinib έχουν καλύτερη αποτελεσματικότητα και είναι αποτελεσματικοί έναντι των περισσότερων μεταλλάξεων, αλλά εξακολουθούν να είναι αναποτελεσματικοί έναντι των μεταλλάξεων T315I. Η νέα γενιά του αναστολέα BCR-ABL bosutinib εξακολουθεί να είναι αναποτελεσματική έναντι της μετάλλαξης T315I και θα προκαλέσει νέες μεταλλάξεις.

Το asciminib διαφέρει από τους τρέχοντα εγκεκριμένους αναστολείς ABL1 κινάσης επειδή δεν συνδέεται με τη θέση δέσμευσης ATP της κινάσης, αλλά δρα ως αλλοστερικός αναστολέας, δεσμεύοντας σε έναν άδειο θύλακα σε μια τοποθεσία στον τομέα της κινάσης. Η τσέπη καταλαμβάνεται συνήθως από το μυριστοϋλιωμένο Ν-άκρο του ABL1 (βλ. Εικόνα παρακάτω). Με δέσμευση στη θέση μυριστοϋλίου, το φάρμακο μπορεί να μιμηθεί την επίδραση του μυριστικού και να αποκαταστήσει την αναστολή της δραστηριότητας κινάσης. Λόγω της μοναδικής διαμόρφωσης του myristoyl pocket, το asciminib έχει υψηλή επιλεκτικότητα μόνο για το ABL1 (και πιθανώς ABL2 κινάση) και στοχεύει τόσο το φυσικό όσο και το μεταλλαγμένο BCR-ABL1, συμπεριλαμβανομένου του μεταλλάγματος T315I.

Μια προηγούμενη προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι το asciminib είναι ενεργό σε ασθενείς με CML που είχαν προηγουμένως ανθεκτικά σε TKI ή είχαν απαράδεκτες παρενέργειες και έχουν λάβει μεγάλο αριθμό θεραπειών (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που έχουν αποτύχει στη θεραπεία με ponatinib και έχουν μεταλλάξεις T315I). Επιπλέον, το asciminib σε συνδυασμό με το imatinib έχει δείξει πολλά υποσχόμενη αρχική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με CML που είχαν προηγουμένως λάβει δύο ή περισσότερες θεραπείες TKI και έχουν αναπτύξει αντίσταση ή δυσανεξία και έχουν καλή ασφάλεια και ανεκτικότητα.

Στο πρώτο εξάμηνο του τρέχοντος έτους, η Novartis Tasigna πέτυχε σχεδόν 1 δισεκατομμύριο δολάρια σε πωλήσεις και η Gleevec πέτυχε έσοδα 617 εκατομμυρίων δολαρίων. Η Pfizer Bosulif πέτυχε επίσης πωλήσεις 213 εκατομμυρίων δολαρίων το πρώτο εξάμηνο του τρέχοντος έτους, αύξηση κατά 20% την ίδια περίοδο το 2019. Αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η ζήτηση της αγοράς για CML εξακολουθεί να μην ικανοποιείται. Το Asciminib υποβάλλεται επί του παρόντος σε πολλαπλές κλινικές δοκιμές, ελπίζοντας να βοηθήσει ασθενείς με θεραπεία πολλαπλών γραμμών σε CML. Εάν η Novartis μπορεί να κυκλοφορήσει το φάρμακο ως πλεονεκτική επιλογή θεραπείας πρώτης γραμμής, τότε οι επιχειρηματικές ευκαιρίες θα αυξηθούν σημαντικά.