Έρευνα για τον καρκίνο: Η δίαιτα με υψηλά λιπαρά μπορεί να προκαλέσει όγκους φυσιολογικών ηπατικών κυττάρων

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) είναι ο πιο κοινός τύπος χρόνιου καρκίνου του ήπατος σε ενήλικες και η πιο κοινή αιτία θανάτου σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Εμφανίζεται στο περιβάλλον χρόνιας ηπατικής φλεγμονής και συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με χρόνια ιογενή λοίμωξη από ηπατίτιδα (ηπατίτιδα Β ή C), αλκοόλ ή τοξίνες (όπως αφλατοξίνη) Ορισμένες ασθένειες, όπως η αιμοχρωμάτωση και η ανεπάρκεια α1-αντιτρυψίνης, μπορούν επίσης να αυξήσουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Η παχυσαρκία, ο διαβήτης και η σχετική μη αλκοολική στεατοπαπατίτιδα (NASH) είναι αυξημένοι παράγοντες κινδύνου για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC).

Με βάση αυτό, η καθηγήτρια Sarah-Maria Fendt από το Εργαστήριο Μεταβολισμού Κυττάρων και Μεταβολικών Κανονισμών του Κέντρου Βιολογίας Καρκίνου VIB-KU Leuven οδήγησε την ομάδα να χαρακτηρίσει τη μεταβολική απόκριση που προκαλείται από τη διαθεσιμότητα υψηλού λίπους στο ήπαρ πριν από την ανάπτυξη της νόσου . Μετά τη λήψη βραχυπρόθεσμης δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υγιείς ποντικοί υπό άλλες συνθήκες εμφάνισαν υψηλότερη ηπατική πρόσληψη γλυκόζης σε σύγκριση με ποντίκια σε δίαιτα ελέγχου, και η συμβολή της γλυκόζης στις δραστηριότητες καρβοξυλάσης σερίνης και πυροσταφυλικού αυξήθηκε. Τα σχετικά ερευνητικά αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cancer Research με τίτλο&«Το λίπος προκαλεί μεταβολισμό γλυκόζης σε μη μετασχηματισμένα ηπατικά κύτταρα και προάγει την ογκογένεση του ήπατος GG»

Οι ερευνητές διέσχισαν τα παχύσαρκα ποντίκια της Irela με ποντίκια Lysm-Cre για να δημιουργήσουν ποντίκια με μη λειτουργική μυελοειδή γραμμή IRE1α. Ποντίκια IRE1a-KO δύο ημερών και ποντικοί άγριου τύπου (WT) εγχύθηκαν υποδορίως με στρεπτοζοτοκίνη (STZ) και στα αρσενικά ποντίκια δόθηκε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, σακχαρόζη και χοληστερόλη (Western Diet, WD) στην αρχή . 4 εβδομάδες έως 21 εβδομάδες. Μυελοειδής IRE1α-ΚΟ μάρτυρας και ποντικοί άγριου τύπου έλαβαν ενέσεις PBS και έλαβαν ταιριαστή δίαιτα ελέγχου. Αυτά τα ποντίκια αξιολογήθηκαν για παχυσαρκία, διαβήτη, NASH και HCC. Ο πληθυσμός των μακροφάγων του ήπατος αξιολογήθηκε με υποπληθυσμούς μακροφάγων διαχωρισμένων με FACS με κυτταρομετρία ροής και προσδιορισμό αλληλουχίας RNA. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η ένεση STZ και WD οδήγησε σε μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, προχώρησε το NASH με ίνωση και σχηματισμό HCC. Σε σύγκριση με τα ποντίκια WT, παρά τον παρόμοιο βαθμό στεάτωσης και φλεγμονής του ήπατος, οι μυελοειδείς ποντικοί IRE1α-KOSTZ παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας στην αρχή της σίτισης WD, βελτιωμένη ανοχή στη γλυκόζη και εξασθενημένη μετά από 17 εβδομάδες σίτισης WD Η ανάπτυξη του HCC. Ανάλυση μεταγραφικής των κυττάρων, μακροφάγων και μονοκυττάρων WT ήπατος Kupffer αποκάλυψε τις φαινοτυπικές αλλαγές αυτών των κυτταρικών υποτύπων κατά την ανάπτυξη του NASH-HCC. Τα κύτταρα του ήπατος Kupffer και τα μακροφάγα που απομονώθηκαν από ποντίκια με ανεπάρκεια μυελοειδούς IRE1α εμφάνισαν καθοδικές οδούς που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και τις μεταβολικές οδούς (μόνο σε κύτταρα Kupffer), ενώ οι οδοί που εμπλέκονται στην κυτταρική διαίρεση και το μεταβολισμό Ρυθμίζονται σε μονοκύτταρα. Αυτές οι μεταγραφικές διαφορές μειώνονται κατά την ανάπτυξη του NASH-HCC.

Διαπιστώθηκε ότι η ένεση STZ και WD οδήγησε σε μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, προχώρησε NASH με ίνωση και σχηματισμό HCC. Σε σύγκριση με τα ποντίκια WT, παρά τον παρόμοιο βαθμό στεάτωσης και φλεγμονής του ήπατος, οι μυελοειδείς ποντικοί IRE1α-KOSTZ παρουσίασαν χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας στην αρχή της σίτισης WD, βελτιωμένη ανοχή στη γλυκόζη και εξασθενημένη μετά από 17 εβδομάδες σίτισης WD Η ανάπτυξη του HCC. Ανάλυση μεταγραφικής των κυττάρων, μακροφάγων και μονοκυττάρων WT ήπατος Kupffer αποκάλυψε τις φαινοτυπικές αλλαγές αυτών των κυτταρικών υποτύπων κατά την ανάπτυξη του NASH-HCC. Απομονωμένα κύτταρα Kupffer ήπατος και μακροφάγα από ποντίκια με εξάλειψη του μυελοειδούς IRE1α έδειξαν ότι οι οδοί που σχετίζονται με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και τις μεταβολικές οδούς ήταν ρυθμισμένες προς τα κάτω (μόνο σε κύτταρα Kupffer), ενώ οι οδοί που σχετίζονται με την κυτταρική διαίρεση και το μεταβολισμό Ρυθμίζονται σε μονοκύτταρα.

Περαιτέρω έρευνα διαπίστωσε ότι σε σύγκριση με τη δίαιτα ελέγχου των ποντικών που εκτέθηκαν σε καρκινογόνες του ήπατος, μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά μπορεί να ενισχύσει το σχηματισμό HCC. Ανεξάρτητα από το διατροφικό υπόβαθρο, οι αλλαγές στο μεταβολισμό της γλυκόζης σε όλους τους όγκους του ποντικού ήταν παρόμοιες με αυτές που βρέθηκαν στα συκώτια των ποντικών που εκτέθηκαν σε μη μετασχηματισμένο λίπος. Ωστόσο, σε όγκους σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και στους ιστούς του ήπατος σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά χωρίς όγκους, αυξάνονται συγκεκριμένοι τύποι λιπιδίων. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι το λίπος μπορεί να προκαλέσει μεταβολικές μεταβολές που προκαλούνται από γλυκόζη σε μη μεταμορφωμένα ηπατικά κύτταρα, παρόμοιες με αυτές που βρέθηκαν στο HCC. Η έκθεση στο παλμιτικό διεγείρει την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και την επακόλουθη πρόσληψη γλυκόζης και γαλακτική έκκριση στα κύτταρα του ήπατος και στα καρκινικά κύτταρα του ήπατος.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι δεδομένης της δίαιτας HF / HS, η εμφάνιση καρκίνου του ήπατος επιταχύνθηκε ιδιαίτερα, επειδή το 85% των ποντικών L.G6pc - / - εμφάνισαν πολλαπλούς όγκους του ήπατος μετά από 9 μήνες, εκ των οποίων το 70% ταξινομήθηκε ως HCA και 30 % ταξινομήθηκαν ως HCC. Η ανάπτυξη όγκων σχετίζεται με τους εξαιρετικά εκφραζόμενους κακοήθεις δείκτες καρκίνου του ήπατος, δηλαδή την άλφα-φετοπρωτεΐνη, το Glypican 3 και τη β-κατενίνη. Επιπλέον, το L.G6pc - / - ήπαρ εμφάνισε απώλεια κατασταλτικού όγκου. Είναι ενδιαφέρον ότι η στεάτωση L.G6pc - / - εκδηλώνεται ως χαμηλή φλεγμονώδης κατάσταση, η οποία δεν είναι τόσο προφανής όσο αυτή του ήπατος άγριου τύπου. Αυτό σχετίζεται με την έλλειψη επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης και ίνωσης, ενώ το HCA / HCC δείχνει μερική επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση απουσία αύξησης του ΤΟΡ-β1. Στο HCA / HCC, η γλυκόλυση χαρακτηρίζεται από την προφανή έκφραση του PK-M2, τη μείωση των μιτοχονδριακών OXPHOS και τη μείωση του πυροσταφυλικού στα μιτοχόνδρια, επιβεβαιώνοντας έτσι το&«Warburg-like GG». φαινότυπος. Αυτές οι μεταβολικές αλλαγές οδηγούν στη μείωση της αντιοξειδωτικής αμυντικής ικανότητας, της αυτοφαγίας και του χρόνιου ενδοπλασματικού στρες στο ήπαρ και των όγκων του L.G6pc - / -. Είναι ενδιαφέρον ότι η αυτοφαγία επανενεργοποιείται στο HCA / HCC.