Ο αναστολέας GlaxoSmithKline PARP Zejula (Zeraku) εισήλθε στην αμερικανική FDA σε πραγματικό χρόνο ογκολογική ανασκόπηση!

GlaxoSmithKline (GSK) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχθεί μια συμπληρωματική νέα εφαρμογή φαρμάκων (sNDA) που υποβλήθηκε από αυτό, η οποία επιδιώκει την έγκριση για Zejula , Nirapalil), ως θεραπεία συντήρησης για ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών που ανταποκρίνονται σε πλατίνα που περιέχουν χημειοθεραπεία σε θεραπεία πρώτης γραμμής, ανεξάρτητα από την κατάσταση βιοδείκτη. Η FDA θα επανεξετάσει το sNDA μέσω ενός σε πραγματικό χρόνο ογκολογική αναθεώρηση (RTOR) πιλοτικό πρόγραμμα. Το έργο αποσκοπεί στη διερεύνηση μιας πιο αποτελεσματικής διαδικασίας επανεξέτασης προκειμένου να διασφαλιστεί ότι παρέχονται στους ασθενείς φάρμακα ασφαλούς και αποτελεσματικής θεραπείας το συντομότερο δυνατόν.

Αυτή η εφαρμογή βασίζεται στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης PRIMA (ENGOT- OV26 / GOG- 3012) φάσης ΙΙΙ που αξιολογεί τη θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής Zejula για προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών. Πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο (στάδιο ΙΙΙ ή IV) καρκίνο των ωοθηκών, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα πρώτης γραμμής και αξιολόγησαν το Zejula ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν ύφεση μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα πρώτης γραμμής ορίστηκαν τυχαία για να λάβουν θεραπεία συντήρησης με Zejula ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 2: 1. Η μελέτη χρησιμοποίησε επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του Zejula ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής. Το πρωτόκολλο της μελέτης τροποποιήθηκε ώστε να περιλαμβάνει εξατομικευμένη αρχική θεραπεία zejula: για ασθενείς με αρχικό σωματικό βάρος<77 kg="" and="" or="" platelet="" count=""><150k μl,="" the="" initial="" dose="" is="" 200="" mg="" once="" daily;="" for="" all="" other="" patients,="" the="" initial="" dose="" is="" 300mg="" once="" a="">

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν στην Ετήσια Συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) για το 2019. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφθασε στο κύριο καταληκτικό σημείο: σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης (ανεξάρτητα από την κατάσταση του βιοδείκτη), όταν χρησιμοποιήθηκε σε θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής, το Zejula μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά 38% (HR = 0,62, 95% CI: 0,50- 0,75, p<0.001). importantly,="" both="" clinically="" and="" statistically="" significant="" benefits="" were="" shown="" in="" the="" subgroups="" of="" homologous="" recombination="" defects="" (hrd="" positive)="" and="" normal="" homologous="" recombination="" (hrd="" negative).="" these="" results="" are="" driven="" by="" a="" reduction="" in="" the="" clinically="" significant="" risk="" of="" disease="" progression:="" brca-mutated="" tumors="" (60%="" reduction="" in="" risk,="" hr="0.40," 95%="" ci:="" 0.27-0.62,="" p=""><0.001), homologous="" recombination="" defects="" (hrd="" positive)="" brca="" wild-type="" tumor="" (reduced="" risk="" by="" 50%,="" hr="0.50" [95%="" ci:="" 0.30–0.83],="" p="0.006)," normal="" homologous="" recombination="" (hrd="" negative)="" tumor="" (reduced="" risk="" by="" 32%,="" hr="0.68" [95%="" ci="0.49–0.94]," p="">

Στην ενδιάμεση ανάλυση της συνολικής επιβίωσης (OS), Zejula έδειξε επίσης μια ενθαρρυντική τάση βελτίωσης os σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μια προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση του λειτουργικού συστήματος έδειξε ότι ωφέλησε το Zejula σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης (HR 0,70, 95% CI: 0,44-1,11). Στην υποομάδα με ανεπαρκή hr, το 91% των ασθενών που έλαβαν Zejula επέζησε 24 μηνών θεραπείας και το 85% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,61, 95% CI: 0,27- 1,40). Τα δεδομένα αυτά δεν είναι ακόμη ώριμα και η σημασία τους δεν είναι πλήρως κατανοητή. Η ενδιάμεση ανάλυση os έδειξε επίσης ότι στην υποομάδα με επαρκή HR, το 81% των ασθενών που έλαβαν Zejula επέζησε στους 24 μήνες θεραπείας, σε σύγκριση με το 59% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,51, 95% CI: 0,27- 0,97) .

Το προφίλ ασφάλειας που φαίνεται σε αυτή τη μελέτη δεν διαφέρει από το προφίλ ασφάλειας που είναι γνωστό από το Zejula. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή άνω στο Zejula περιλαμβάνουν αναιμία (31%), θρομβοπενία (29%) ουδετεροπενία (13%). Η εφαρμογή ενός εξατομικευμένου δοσολογικού σχήματος με βάση το σωματικό βάρος και / ή τον αριθμό των αιμοπεταλίων μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών (TEAE) από αιματολογικές θεραπείες. Δεν βρέθηκαν νέα σήματα ασφαλείας. Τα επαληθευμένα αποτελέσματα της έκθεσης ασθενών δείχνουν ότι η ποιότητα ζωής της ομάδας θεραπείας zejula και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου είναι παρόμοια.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, περίπου 22.000 γυναίκες διαγιγνώσκονται με καρκίνο των ωοθηκών κάθε χρόνο. Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι η πέμπτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες. Αν και η χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα πρώτης γραμμής έχει υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης, περίπου το 85% των ασθενών θα εμφανίσουν υποτροπή της νόσου. Μόλις υποτροπιάσει, είναι δύσκολο να θεραπευτεί, και το διάστημα μεταξύ κάθε υποτροπής μειώνεται.

Η μελέτη PRIMA συμπεριλαμβάνονται ασθενείς που έδειξαν ανταπόκριση στη θεραπεία σε χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα πρώτης γραμμής, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου. Πρόκειται για έναν πληθυσμό με εξαιρετικά ανικανοποίητες ιατρικές ανάγκες και υποεκπροσώπηση σε προηγούμενες μελέτες για τον καρκίνο των ωοθηκών πρώτης γραμμής. Η μελέτη είναι μια μελέτη ορόσημο και τα δεδομένα καταδεικνύουν τη σημασία της θεραπείας συντήρησης πρώτης γραμμής Zejula και το κλινικό όφελος για τις γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών. Zejula single-agent πρώτης γραμμής θεραπεία συντήρησης μετά από χειρουργική επέμβαση και πρώτης γραμμής πλατίνα που περιέχουν χημειοθεραπεία θα παρέχει στους ασθενείς με μια σημαντική νέα θεραπευτική επιλογή, και είναι δυνατόν να αντιμετωπιστεί ουσιαστικά η ασθένεια με καρκίνο των ωοθηκών.

Δραστικό φαρμακευτικό συστατικό Zejula είναι niraparib, η οποία είναι μια προφορική μικρό μόριο πολυ ADP ριβόση πολυμεράση (PARP) αναστολέα που μπορεί να επωφεληθεί από ελαττώματα στην οδό επισκευής του DNA για να σκοτώσει κατά προτίμηση τα καρκινικά κύτταρα. Αυτός ο τρόπος δράσης δίνει τη θεραπεία φαρμάκων Το δυναμικό ενός ευρέος φάσματος όγκων με ελαττώματα στην επιδιόρθωση του DNA. PARP σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα τύπων όγκων, ειδικά του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών.

Η Zejula αναπτύχθηκε από την Tesaro και η GlaxoSmithKline απέκτησε την Tesaro τον Δεκέμβριο του 2018 έναντι 5,1 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ (περίπου 4 δισεκατομμύρια λίρες). Στα τέλη Σεπτεμβρίου 2016, η Zaiding Pharmaceuticals και η Tesaro κατέληξαν σε συμφωνία αδειοδότησης για την έγκριση των δικαιωμάτων της Zejula στην ηπειρωτική Κίνα, το Χονγκ Κονγκ και το Μακάο.

Η Zejula εγκρίθηκε για μάρκετινγκ στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Μάρτιο του 2017. Οι επί του παρόντος εγκεκριμένες ενδείξεις περιλαμβάνουν: (1) Για ασθενείς με υποτροπιάζον καρκίνο των επιθηλιακών ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή πρωτοπαθή περιτοναϊκό καρκίνο που έχουν ανακουφιστεί πλήρως ή εν μέρει από τη χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα. (2) Για προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων ή πρωτοπαθές περιτόναιο που έχει λάβει προηγουμένως 3 ή περισσότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα και του οποίου ο καρκίνος σχετίζεται με ομόλογο ελάττωμα ανασυνδυασμού (HRD) θετική κατάσταση που ορίζεται σε μία από τις ακόλουθες 2 καταστάσεις Θεραπεία καρκινοπαθών: (α) επιβλαβείς ή ύποπτες επιβλαβείς μεταλλάξεις BRCA· β) γονιδιωματική αστάθεια (GIS) και εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια 6 μηνών μετά την ανταπόκριση στην τελευταία χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα.

Στο Χονγκ Κονγκ και το Μακάο της Κίνας, η Zejula εγκρίθηκε για εισαγωγή στον κατάλογο τον Οκτώβριο του 2018 και τον Ιούνιο του 2019. Στην ηπειρωτική Κίνα, η Εθνική Υπηρεσία Φαρμάκων (NMPA) ενέκρινε τη Zejula στις 27 Δεκεμβρίου 2019. Οι ενδείξεις για αυτό το φάρμακο είναι: υποτροπιάζουσα επιθηλιακή καρκίνο των ωοθηκών για πλήρη ή μερική ύφεση της χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνα, Θεραπεία συντήρησης για ενήλικες ασθενείς με καρκίνο των σαλπίγγων ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναϊκή.

Ο Ζητζούαλ είναι ένας δυνητικά καλύτερος στην κατηγορία αναστολέας PARP λόγω της διαφοροποιημένης αποτελεσματικότητάς του, της εφάπαξ ημερήσιας δόσης και των ανώτερων φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητάς του να διασχίζεται από την ικανότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Εκτός από τον καρκίνο των ωοθηκών, Zejula αυτή τη στιγμή αξιολογείται ως μονοθεραπεία και θεραπεία συνδυασμού για τον καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του μαστού και του καρκίνου του προστάτη.