Ο αναστολέας BTK calquence της AstraZeneca (acalabrutinib) έχει παρουσιάσει μακροχρόνιες επιδράσεις μετά από 3 χρόνια θεραπείας: Το συνολικό ποσοστό ύφεσης είναι 81%!

AstraZeneca ανακοίνωσε πρόσφατα το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Calquence (ακλαμπρουτινίμπη) για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή πυρίμαχου λεμφώματος των κυττάρων του μανδύα (MCL) στάδιο ΙΙ ACE-LY στην 62η Αμερικανική Εταιρεία Αιματολογίας (ASH) Ετήσια Συνάντηση -004 (n= 124) μακροχρόνια παρακολούθηση (3 χρόνια) αποτελέσματα.

MCL είναι ένα τυπικό επιθετικό και σπάνιο μη Hodgkin λέμφωμα (NHL), το οποίο αντιπροσωπεύει περίπου το 6% όλων των περιπτώσεων NHL, και είναι πιο συχνή στους άνδρες στις αρχές της δεκαετίας του '60 τους. Από την έναρξή του το 2017, το Calquence έχει γίνει μια σημαντική θεραπεία για υποτροπιάζον ή ανθεκτικό MCL χωρίς χημειοθεραπεία, και έχει γίνει γρήγορα αποδεκτό από τους κλινικούς ιατρούς και τις ομάδες ασθενών.

Το ACE-LY-004 είναι μια ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙ ενός βραχίονα που διεξήχθη σε 124 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική MCL. Αυτοί οι ασθενείς έχουν βαθμολογία φυσικής απόδοσης (ECOG PS) ≤2, έχουν λάβει 1-5 θεραπείες στο παρελθόν, έχουν υποτροπιάσει ή ανθεκτική νόσο, δεν έχουν λάβει προηγουμένως αναστολείς BTK/BCL-2 και δεν χρειάζονται ανταγωνιστές βαρφαρίνης/βιταμίνης Κ. Στη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν Calquence 100mg δύο φορές την ημέρα έως ότου η ασθένεια προχώρησε ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Τα στοιχεία που δημοσιεύθηκαν κατά τη συνεδρίαση έδειξαν ότι σε μια διάμεση παρακολούθηση 38,1 μηνών (εύρος: 0,3-59,5), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 81% (95%CI: 74,5 και το πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης (CR) ήταν 48% (95%CI: 39,57), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ήταν 28,6 μήνες (95%CI: 17,5, 39,1), και το προβλεπόμενο 36μηνο συνεχές ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 41,9% (95%CI : 31,7, 51,8), η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν 22 μήνες (95%CI: 16,6, 33,3), το προβλεπόμενο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη 36 μηνών ήταν 37,2% (95%CI: 28,2, 46,1), το διάμεσο ποσοστό επιβίωσης (OS) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί. Η ασφάλεια και η ανεκτικότητα είναι σύμφωνες με εκείνες που αναφέρθηκαν προηγουμένως.

Σε διάμεση παρακολούθηση 38,1 μηνών (εύρος: 0,3-59,5), 55 ασθενείς (44%) είτε συνέχισαν να λαμβάνουν θεραπεία (24 ασθενείς) είτε συνέχιζαν την επιβίωση παρακολούθησης (31 ασθενείς). Στην τελευταία ανάλυση του 26ου μήνα, η ασφάλεια παρέμεινε ουσιαστικά αμετάβλητη και μόνο 14 ασθενείς (11%) λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (AE).

Επιπλέον, μια διερευνητική ανάλυση 30 ασθενών που πληρούσαν τα κριτήρια αξιολόγησης για την ελάχιστη υπολειμματική νόσο (MRD) έδειξε ότι 6 ασθενείς (20%) επιτευχθεί πλήρης ύφεση και δεν ήταν δυνατόν να ανιχνευθεί MRD (uMRD, η οποία είναι MRD αρνητική). Και να διατηρήσει uMRD στην τελική αξιολόγηση.

Κατά τη διάρκεια του επιπλέον έτους παρακολούθησης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες στη δοκιμή παρέμειναν ουσιαστικά αμετάβλητες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (≥20% των ασθενών) περιελάμβαναν κεφαλαλγία (39%), διάρροια (37%), κόπωση (30%), βήχα (23%), μυαλγία (22%) και ναυτία (22%), κυρίως 1/2 βαθμό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 περιλαμβάνουν ουδετεροπενία (11%), αναιμία (10%), και πνευμονία (6%).

Συνολικά, 16 ασθενείς (13%) είχαν καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες (11 ασθενείς είχαν καρδιακούς παράγοντες κινδύνου), εκ των οποίων 3 ασθενείς εμφανίστηκαν κατά το τελευταίο έτος παρακολούθησης (2 ασθενείς ήταν βαθμού 3/4). Συνολικά, 6 ασθενείς (5%) είχε καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4. 1 ασθενής είχε υπέρταση βαθμού 3/4 κατά το παρελθόν έτος (οποιοσδήποτε βαθμός συνολικά, n=5[4%]; βαθμός 3/4 συνολικά, n=2[2%]), 5 ασθενείς στο παρελθόν Υπεάρξαν αιμορραγικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ένα έτος (συνολικά οποιοσδήποτε βαθμός, n=46[37%]). Τρεις ασθενείς είχαν λοίμωξη βαθμού 3/4 τον τελευταίο χρόνο.

Michael L. Wang, MD, ο επικεφαλής ερευνητής της μελέτης ACE-LY-004 και καθηγητής του Λεμφώματος / Μυέλωμα Τμήμα στο Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center, δήλωσε: "Λέμφωμα κυττάρων μανδύα (MCL) είναι μια επιθετική και δύσκολη αιματολογικών καρκίνων που αντιμετωπίζονται είναι συνήθως διαγιγνώσκεται σε προχωρημένο στάδιο και είναι συχνά ανθεκτικά στη θεραπεία. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Calquence θα εμφανίσουν βαθιά ύφεση με την πάροδο του χρόνου, ενώ η ασφάλεια παραμένει ουσιαστικά αμετάβλητη, συμπεριλαμβανομένων 3/ Η συχνότητα εμφάνισης συμβάντων βαθμού 4, καρδιακών επεισοδίων και αιμορραγικών επεισοδίων είναι χαμηλή, γεγονός που είναι πολύ σημαντικό σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών."

Ο José Baselga, Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος Ογκολογίας Έρευνας και Ανάπτυξης στην AstraZeneca, δήλωσε: «Τα αποτελέσματα αυτά προσθέτουν σε όλο και περισσότερες αποδείξεις ότι το Calquence μπορεί να παρέχει στους ασθενείς διαρκή ύφεση για περισσότερα από τρία χρόνια. Calquence είναι μια θεραπεία για υποτροπιάζουσα ή πυρίμαχα. Μια σημαντική μέθοδος θεραπείας για το σεξουαλικό λέμφωμα κυττάρων μανδύα που δεν απαιτεί χημειοθεραπεία, και έχει γίνει γρήγορα αποδεκτή από τους κλινικούς ιατρούς και τις ομάδες ασθενών."

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙ ACE-LY-004 ανακοινώθηκαν στην 59η Ετήσια Συνάντηση ASH στις 9 Δεκεμβρίου 2017, και χρησίμευσαν ως βάση για την πρώτη έγκριση του CALquence από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με MCL που έχουν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον μία θεραπεία. Calquence έχει επίσης εγκριθεί για την ένδειξη αυτή σε πολλές άλλες χώρες. Η ένδειξη MCL στις Ηνωμένες Πολιτείες εγκρίνεται μέσω μιας ταχείας διαδικασίας έγκρισης με βάση τα συνολικά δεδομένα ποσοστού απόκρισης. Η συνέχιση της έγκρισης της ένδειξης μπορεί να εξαρτάται από την επαλήθευση και την περιγραφή των κλινικών οφελών στην επιβεβαιωτική δοκιμή.

Το Calquence εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για επιταχυνόμενη εμπορία τον Οκτώβριο του 2017. Οι ενδείξεις περιλαμβάνουν: (1) Για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή πυρίμαχο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (MCL) που έχουν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία. (2) Χρήση για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) ή λέμφωμα μικρών κυττάρων (SLL).

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Calquence είναιακλαμπρουτινίμπη, ο οποίος είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός, ισχυρός και ομοιοπολικός αναστολέας της τυροσίνης κινάσης (BTK) που αναστέλλει το BTK μέσω μόνιμης δέσμευσης. Το BTK είναι βασικός ρυθμιστής της οδού σηματοδότησης του υποδοχέα των β κυττάρων (BCR). Εκφράζεται ευρέως σε διαφορετικούς τύπους αιματολογικών κακοηθειών και συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό, τη μεταφορά, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β κυττάρων. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών. Στόχο. Σε προκλινικές μελέτες,ακλαμπρουτινίμπηπαρουσίασε ελάχιστες επιδράσεις εκτός στόχου.

Επί του παρόντος, Calquence αναπτύσσεται για μια ποικιλία από καρκίνους του αίματος Β-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων CLL, MCL, διάχυτη μεγάλο λέμφωμα Β-κυττάρων (DLBCL), Waldenstrom μακροσφαιριναιμία (WM), οζώδες λέμφωμα (FL), πολλαπλό μυέλωμα και άλλες αιματολογικές κακοήθειες.

Ο μηχανισμός δράσης του Calquence είναι ο ίδιος με το υπερπαραγωγή του φαρμάκου imbruvica (ibrutinib) της AbbVie/J&J για τον καρκίνο του αίματος, το οποίο είναι ο πρώτος αναστολέας BTK που εγκρίθηκε παγκοσμίως. Από την πρώτη έγκρισή της τον Νοέμβριο του 2013, η Imbruvica έχει εγκριθεί για έως και 11 θεραπευτικές ενδείξεις σε 6 περιοχές ασθενειών και οι παγκόσμιες πωλήσεις έχουν αυξηθεί απότομα. Στα τέλη Ιουνίου του τρέχοντος έτους, ο φαρμακευτικός οργανισμός έρευνας αγοράς EvaluatePharma δημοσίευσε μια έκθεση που προβλέπει ότι με τη συνεχή διείσδυση στην αγορά και την αύξηση των ενδείξεων, οι πωλήσεις της Imbruvica το 2026 θα φτάσουν τα 10,722 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ, αποτελώντας το πέμπτο φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις στον κόσμο.