Το πρώτο και ισχυρό αγωνιστικό MC4R Imcivree (setmelanotide): Απώλεια βάρους ≥10% μετά τη θεραπεία για ένα έτος!

Η Rhythm Pharmaceuticals είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία που ειδικεύεται στην ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση σπάνιων παχυσαρκικών γενετικών ασθενειών. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε τα θετικά αποτελέσματα μιας βασικής κλινικής δοκιμής Φάσης 3. Η δοκιμή αξιολογεί τον αγωνιστή Imcivree (σεμελανοτίδη) του μελανοκορτίνη-4 υποδοχέα (MC4R) για τη θεραπεία της μη ικανοποιημένης πείνας και της σοβαρής παχυσαρκίας σε ασθενείς με σύνδρομο Bardet-Biedl (BBS) και σύνδρομο Alström. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο και σε όλα τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία: μια στατιστικά σημαντική και κλινικά σημαντική μείωση του βάρους του ασθενούς και της βαθμολογίας πείνας. Όλοι οι πρωτογενείς αποκριτές τελικού σημείου ήταν ασθενείς με BBS. Υπήρχαν 3 αξιολογήσιμοι ασθενείς με σύνδρομο Alstrom, αλλά κανένας από αυτούς δεν πληρούσε το κύριο τελικό σημείο.

Το Imcivree είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα μελανοκορτίνης 4 (MC4), ο οποίος είναι ένα φάρμακο ακριβείας πρώτης κατηγορίας που έχει σχεδιαστεί για την άμεση επίλυση της παχυσαρκίας που προκαλείται από γενετικά ελαττώματα στη ρίζα του μονοπατιού του υποδοχέα MC4.

Στην ομάδα-κλειδί αυτής της δοκιμής φάσης 3, συμμετείχαν συνολικά 32 ασθενείς με BBS και 6 ασθενείς με σύνδρομο Alstrom. Μια προκαταρκτική ανάλυση 31 αξιολογήσιμων ασθενών (28 ασθενείς με BBS και 3 ασθενείς με σύνδρομο Alstrom) ηλικίας ≥12 ετών. Πέντε ασθενείς (3 ασθενείς με BBS και 2 ασθενείς με σύνδρομο Alstrom) ήταν ηλικίας κάτω των 12 ετών κατά την εγγραφή.

Η ανάλυση του πρωτογενούς τελικού σημείου έδειξε ότι 11 από τους 31 ασθενείς (34,5%) έφτασαν στο πρωτογενές τελικό σημείο απώλειας βάρους ≥10% από το επίπεδο αναφοράς μετά από περίπου 52 εβδομάδες θεραπείας (p=0,0024). 11 από τους 28 ασθενείς με απώλεια βάρους BBS ήταν 10%. 0 στους 3 ασθενείς με σύνδρομο Alstrom έχασαν 10% βάρος.

Η ανάλυση των βασικών δευτερευόντων τελικών σημείων έδειξε ότι το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά μέσο όρο 6,2% από την αρχική τιμή (p< 0,0001).="" σε="" σύγκριση="" με="" την="" αρχική="" τιμή,="" η="" μέση="" μείωση="" των="" περισσότερων="" αξιολογήσεων="" πείνας="" ήταν="" -30,8%="">< 0,0001).="" 60,2%="" των="" ασθενών="" έλαβαν="" περίπου="" 52="" μετά="" από="" εβδομάδες="" θεραπείας,="" οι="" περισσότερες="" βαθμολογίες="" πείνας="" ήταν="" τουλάχιστον="" 25%="" χαμηλότερες="" από="" τα="" αρχικά="" επίπεδα=""><>

Σύμφωνα με την προηγούμενη κλινική εμπειρία, η σεμελανοτίδη ήταν γενικά καλά ανεκτή: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (TEAE) κατά τη διάρκεια της θεραπείας περιελάμβαναν ήπιες αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και ναυτία και περιστασιακό έμετο. δεν σημειώθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. 8 ασθενείς σταμάτησαν τη μελέτη κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Για ιατρική περίθαλψη, 5 ασθενείς οφείλονταν σε ανεπιθύμητες ενέργειες (1 έλαβαν εικονικό φάρμακο εκείνη τη στιγμή) και 3 ασθενείς οφείλονταν σε άλλους λόγους (1 έλαβαν εικονικό φάρμακο εκείνη τη στιγμή)

Ο Rhythm σκοπεύει να ολοκληρώσει την υποβολή κανονιστικών εγγράφων αίτησης για θεραπεία με setmelanotide BBS στο FDA των ΗΠΑ και στο EU EMA το δεύτερο εξάμηνο του 2021. Η εταιρεία σχεδιάζει να καθορίσει την πορεία ανάπτυξης του σεμελανοτίδης στο σύνδρομο Alstrom μετά την ολοκλήρωση μιας ολοκληρωμένης ανάλυσης των τελικών δεδομένων της δίκης.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Imcivree είναι το setmelanotide, το οποίο είναι ένας πρωτοπόρος αγωνιστής ολιγοπεπτιδίου MC4R που αναπτύχθηκε για τη θεραπεία σπάνιων γενετικών παθήσεων παχυσαρκίας. Το MC4R είναι ένα μέρος του βασικού βιολογικού μονοπατιού που ο οργανισμός ρυθμίζει ανεξάρτητα την ενεργειακή δαπάνη και την όρεξη. Οι γενετικές μεταλλάξεις μπορεί να επηρεάσουν τη λειτουργία της οδού MC4R, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ακραία πείνα (υπερεπιθήτης) και σοβαρή παχυσαρκία στην αρχή. Προς το παρόν, το setmelanotide αναπτύσσεται ως στοχευμένη θεραπεία για την αποκατάσταση της λειτουργίας της κατεστραμμένης οδού MC4R, την αποκατάσταση της κατανάλωσης ενέργειας και του ελέγχου της όρεξης σε ασθενείς με σπάνιες γενετικές ασθένειες παχυσαρκίας, μείωση της πείνας και μείωση του βάρους. Πριν εγκριθεί το Imcivree, δεν υπήρχε φαρμακευτική αγωγή για τη θεραπεία αυτών των γενετικών ασθενειών σπάνιας παχυσαρκίας.

Στα τέλη Νοεμβρίου του τρέχοντος έτους, το Imcivree εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για μακροχρόνια διαχείριση βάρους σπάνιων παχύσαρκων παιδιών και ενηλίκων ηλικίας ≥ 6 ετών. Συγκεκριμένα: οι γενετικοί έλεγχοι επιβεβαίωσαν ότι παρήχθη από κορτικοστεροειδή προ-οπιοειδούς μελανοκυττάρου (POMC), παχυσαρκία που προκαλείται από ανεπάρκεια σουμπτιλισίνης / κεξίνης τύπου πρωτεΐνης κοντεράσης (PCSK1) ή υποδοχέα λεπτίνης (LEPR).

Με αυτήν την έγκριση, το Imcivree γίνεται το πρώτο φάρμακο εγκεκριμένο από την FDA για τη θεραπεία αυτής της σπάνιας γενετικής παχυσαρκίας. Επί του παρόντος, το Imcivree υποβάλλεται επίσης σε ταχεία αξιολόγηση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, στο setmelanotide χορηγήθηκε Ορφανός Φαρμάκος (ODD) για τη θεραπεία της παχυσαρκίας με ανεπάρκεια POMC και LEPR, καθώς και Breakthrough Drug Designation (BTD) και Priority Drug Designation (PRIME) αντίστοιχα.

Αξίζει να σημειωθεί ότι ενώ εγκρίνει το Imcivree, το FDA εξέδωσε επίσης ένα σπάνιο κουπόνι επανεξέτασης προτεραιότητας για παιδιατρικές ασθένειες (PRV) στον Rhythm για να ανταμείψει την εταιρεία για τις εξαιρετικές συνεισφορές της. Αυτό το PRV μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να επισπεύσει την έγκριση μελλοντικών αιτήσεων ή μπορεί να πωληθεί σε τρίτους. Οι δύο πρόσφατες συναλλαγές PRV ήταν περίπου 90 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ.

Οι ασθενείς που είναι παχύσαρκοι λόγω ελαττωμάτων στα POMC, PCSK1 ή LEPR αρχίζουν να αγωνίζονται με ακραία και ακόρεστη πείνα από νεαρή ηλικία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πρώιμη έναρξη σοβαρής παχυσαρκίας. Η έγκριση του FDA&# 39 για το Imcivree βασίζεται στα αποτελέσματα της μεγαλύτερης μέχρι σήμερα μελέτης σχετικά με την παχυσαρκία που προκαλείται από ελαττώματα στα POMC, PCSK1 ή LEPR. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 3, το 80% και το 45,5% των παχύσαρκων ασθενών που προκλήθηκαν από ανεπάρκεια POMC ή PCSK1 και ανεπάρκεια LEPR, αντίστοιχα, έχασαν περισσότερο από το 10% του βάρους τους μετά τη λήψη του Imcivree για ένα έτος.