Το Eisai Inhibitor Tazverik έχει εγκριθεί για μάρκετινγκ στην Ιαπωνία: Αντιμετωπίζει το EZH2 με θετική μετάλλαξη FL!

Η Eisai ανακοίνωσε πρόσφατα ότι το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας (MHLW) της Ιαπωνίας ενέκρινε το Tazverik (ταζεμετοστάτη, δισκία 200 mg) για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στο θετικό ωοθυλακικό λέμφωμα (FL) μετάλλαξης EZH2. Περιορίζεται στη χρήση όταν δεν εφαρμόζεται η τυπική θεραπεία.

Το Tazemetostat είναι ένας από του στόματος, πρωτοπόρος αναστολέας EZH2, που ανακαλύφθηκε από την Epizyme. Το φάρμακο είναι ένα επιγενετικό φάρμακο που αναστέλλει εκλεκτικά το EZH2, ένα επιγενετικό ένζυμο της οικογένειας μεθυλτρανσφεράσης ιστόνης, το οποίο μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της καρκινογένεσης. Η ταζεμετοστάτη αναστέλλει την EZH2, η οποία μπορεί να οδηγήσει στον έλεγχο της έκφρασης διαφόρων γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο, εμποδίζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Το Eisai είναι υπεύθυνο για την ανάπτυξη και την εμπορευματοποίηση του tazemetostat στην Ιαπωνία, ενώ το Epizyme είναι υπεύθυνο για όλες τις περιοχές εκτός της Ιαπωνίας.

Αυτή η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής, ανοιχτής ετικέτας, κλινικής δοκιμής φάσης ΙΙ με ένα χέρι (μελέτη 206) που διεξήχθη από την Eisai στην Ιαπωνία και στα αποτελέσματα άλλων κλινικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν από την Epizyme εκτός Ιαπωνίας. Η μελέτη 206 περιελάμβανε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική FL με μεταλλάξεις στο γονίδιο EZH2. Το κύριο τελικό σημείο είναι το αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης (ORR) και το δευτερεύον τελικό σημείο περιλαμβάνει την ασφάλεια.

Μελέτη 206 εγγεγραμμένων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στο γονίδιο EZH2 θετικό πρωτογενές ωοθυλακικό λέμφωμα (FL). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο και υπερέβη το προκαθορισμένο όριο ύφεσης του όγκου, το οποίο ήταν στατιστικά σημαντικό: μέσω των αποτελεσμάτων αξιολόγησης της ανεξάρτητης επιτροπής ανασκόπησης (IRC), ασθενείς με θετική μετάλλαξη EZH2 υποτροπιάζοντες ή πυρίμαχοι ασθενείς με FL (n=17) Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας (ΤΕΑΕ, επίπτωση ≥25%) που παρατηρήθηκαν στη μελέτη περιλάμβαναν: οσφρητική δυσλειτουργία (52,9%), ρινοφαρυγγίτιδα (35,3%), λεμφοπενία (29,4%) και αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης αίματος (29,4%).

Η Eisai θα πραγματοποιήσει μια ειδική έρευνα αποτελεσμάτων μετά την κυκλοφορία (παρακολούθηση όλων των περιπτώσεων) σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν Tazverik έως ότου επιτευχθεί ο προκαθορισμένος αριθμός ασθενών υπό τους όρους έγκρισης που ορίζονται από το MHLW.

Μοριακή δομή Tazemetostat

Το θυλακιώδες λέμφωμα (FL) είναι ένα λέμφωμα Β-κυττάρων χαμηλού βαθμού που αντιπροσωπεύει το 10-20% του λεμφώματος μη-Hodgkin' (NHL). Το FL συνήθως αναπτύσσεται αργά και είναι ευαίσθητο στη χημειοθεραπεία. Ωστόσο, επειδή το FL συχνά επαναλαμβάνεται επανειλημμένα, εξακολουθεί να είναι δύσκολο να θεραπευτεί και πρέπει να αναπτυχθούν νέες στρατηγικές θεραπείας. Σύμφωνα με αναφορές, το 7-27% του FL έχει μεταλλάξεις λειτουργικού κέρδους στο γονίδιο EZH2. Στην Ιαπωνία, υπάρχουν περίπου 600-2400 ασθενείς με FL με μεταλλάξεις EZH2.

Το tazemetostat είναι από του στόματος, ισχυρός, πρωτοποριακός, αναστολέας EZH2. Το EZH2 είναι μια μεθυλοτρανσφεράση ιστόνης. Εάν ενεργοποιηθεί ανώμαλα, θα προκαλέσει τα γονίδια που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων να είναι ανεξέλεγκτα, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει την απεριόριστη και ταχεία ανάπτυξη λεμφώματος (NHL) και άλλων στερεών νεοπλασματικών κυττάρων. Η ταζεμετοστάτη μπορεί να ασκήσει αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του ενζύμου EZH2. Σε κλινικές μελέτες, η tazemetostat έχει δείξει την ικανότητα να συρρικνώνεται με ασφάλεια και αποτελεσματικά ή ακόμη και να εξαλείφονται οι όγκοι στο αρχικό στάδιο της θεραπείας.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το tazemetostat (εμπορική ονομασία: Tazverik) έλαβε επιταχυνόμενη έγκριση από τον FDA τον Ιανουάριο του 2020 για τη θεραπεία παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό ή τοπικά προχωρημένο επιθηλιοειδές σάρκωμα (ES) που είναι 16 ετών και άνω και δεν πληρούν τις προϋποθέσεις για πλήρης εκτομή. Η έγκριση βασίζεται στα δεδομένα του ποσοστού ανταπόκρισης από την κλινική μελέτη Φάσης ΙΙ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) της ομάδας ES ήταν 15% και το 67% των ασθενών είχε διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ≥ 6 μήνες. Αξίζει να αναφερθεί ότι η tazemetostat είναι ο πρώτος αναστολέας EZH2 που εγκρίθηκε από τον αμερικανικό FDA και η πρώτη θεραπεία που εγκρίθηκε από τον οργανισμό ειδικά για ασθενείς με ES, σηματοδοτώντας ένα ορόσημο στην κλινική θεραπεία του ES.

Τον Ιούνιο του 2020, η ταζεμετοστάτη έλαβε επιταχυνόμενη έγκριση από τον αμερικανικό FDA για τη θεραπεία 2 διαφορετικών ενδείξεων FL: (1) Ο όγκος του επιβεβαιώθηκε ότι ήταν θετικός για μετάλλαξη EZH2 με τη μέθοδο δοκιμής εγκεκριμένη από τον FDA και είχε λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 2 συστηματικές θεραπείες Το Ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική (R/R) FL. (2) Ενήλικες ασθενείς με R/R FL χωρίς ικανοποιητικές εναλλακτικές επιλογές θεραπείας. Η έγκριση βασίζεται στο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια απόκρισης (DOR) των μεταλλαγμένων ασθενών EZH2 και των ασθενών EZH2 άγριου τύπου στην ομάδα FL της κλινικής δοκιμής φάσης II.

Επί του παρόντος, η ταζεμετοστάτη αναπτύσσεται για διάφορους τύπους αιματολογικών κακοηθειών (λέμφωμα μη-Hodgkin: υποτροπιάζον ή πυρίμαχο διάχυτο μεγάλο λέμφωμα Β-κυττάρων [DLBCL], θυλακιώδες λέμφωμα [FL]) Και στερεούς όγκους γονιδίου (επιθηλιοειδές σάρκωμα, αρθρικό σάρκωμα, Αρνητικός όγκος INI1, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη, ανθεκτικοί στην πλατίνα συμπαγείς όγκοι κ.λπ.).