J. Med. Chem: Έρευνα και Ανάπτυξη Νέων Στρατηγικών για την Καταπολέμηση Βακτηριακών Λοιμώξεων Ανθεκτικών στα Φάρμακα

Οι ανθεκτικές στα φάρμακα βακτηριακές λοιμώξεις έχουν γίνει μια παγκόσμια κρίση που απειλεί την ανθρώπινη υγεία. Μεταξύ των 6 ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων ESKEPA (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii) που χρειάζονται επειγόντως για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που απελευθερώνονται από τον ΠΟΥ, τέσσερα Τα είδη είναι gram-αρνητικά βακτήρια, τα οποία μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρες μολυσματικές ασθένειες. Η πολυμυξίνη είναι ένα κυκλικό λιποπεπτίδιο από τον Bacillus. Είναι κλινικά γνωστό ως" τελευταία γραμμή άμυνας" κατά των βακτηριακών λοιμώξεων που είναι ανθεκτικές στα φάρμακα. Ωστόσο, οι νεφροτοξικές παρενέργειες της πολυμυξίνης την περιορίζουν Για την κλινική της εφαρμογή, η ανάπτυξη νέων φαρμάκων υψηλής απόδοσης και χαμηλής τοξικότητας κατά των gram-αρνητικών βακτηρίων είναι ακόμη επίκαιρη.

Η ερευνητική ομάδα Huang Wei του Ινστιτούτου Shanghai of Materia Medica, η Κινεζική Ακαδημία Επιστημών και η ερευνητική ομάδα Lan Lefu συνεργάστηκαν και δημοσίευσαν τον τίτλο" Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher η Δομή–" στο J. Med. Chem. Σχέση δραστηριότητας και βελτίωση της αντιβακτηριακής δραστηριότητας" άρθρο, ενόψει της ασαφούς σχέσης δομής-δραστηριότητας της πολυμυξίνης σε 2-Thr και 10-Thr, η μέθοδος της ολικής σύνθεσης και ημι-σύνθεσης αποκαλύπτει τη σχέση μεταξύ αυτών των δύο θέσεων. Η σχέση δομής-δραστηριότητας παρέχει περαιτέρω νέες ιδέες και στρατηγικές για την ανάπτυξη της πολυμυξίνης.

Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε δύο ολικές συνθέσεις στερεάς φάσης και μια εκλεκτική μέθοδο ημι-σύνθεσης υγρής φάσης, αντίστοιχα τροποποιημένη για την πολυμυξίνη 2-Thr ή 10-Thr και συνέθεσε μια σειρά παραγώγων πολυμυξίνης. Στα αποτελέσματα των δοκιμών της ανθεκτικότητας στα φάρμακα βακτηριακής δραστηριότητας, η πλήρως συνθετικά τροποποιημένη σειρά παραγώγων έδειξε ότι η υποκατάσταση του 2-/10-Thr με αμινοξέα με υδρόφοβες πλευρικές αλυσίδες μπορεί να διατηρήσει καλή δράση κατά της Pseudomonas aeruginosa. Η συνθετικά τροποποιημένη σειρά παραγώγων δείχνει ότι η αμινοακετυλοστεροποίηση στο 2-/10-Thr έχει εξαιρετική αντιβακτηριακή δράση. Μεταξύ αυτών, η ένωση 76 είναι 2-8 φορές πιο δραστική έναντι διαφορετικών στελεχών και είναι επίσης τοξική για τα κύτταρα HK-2. Κάτω (Εικόνα 1). Αυτά τα δεδομένα θέτουν τα θεμέλια για την περαιτέρω ανάπτυξη νέας έρευνας και ανάπτυξης αντιβιοτικών με βάση την τροποποίηση της πολυμυξίνης