2DR της Merck πρώτης γραμμής θεραπεία του HIV Φάση 2β έχει μια κλινική επίδραση συγκρίσιμη με το σύνθετο φάρμακο Delstrigo

Στις 8 Οκτωβρίου, η Merck ανακοίνωσε την αξιολόγηση ενός νέου από του στόματος νουκλεοσιδικού αναστολέα μετατόπισης της απομαγνητοφώνησης (NRTTI) islatravir και Pifeltro (doravirine) σχήμα δύο φαρμάκων (2DR) στο Διεθνές Συνέδριο του 2020 για τη θεραπεία του HIV (HIV Glasgow 2020) 96 εβδομάδων δεδομένα από τη δοκιμή Φάσης 2b (NCT03272347) για θεραπεία-αφελής (ie, δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία) ενήλικες hiv-1 που έχουν μολυνθεί.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι αυτό το 2DR ήταν παρόμοιο με το τριαδικό φάρμακο Delstrigo (doravirine/3TC/TDF) στη διατήρηση του ποσοστού των ασθενών με ιολογική καταστολή (HIV- 1 RNA<50 copies/ml),="" and="" was="" consistent="" with="" the="" 48-week="" results.="" the="" additional="" 96-week="" data="" showed="" that="" in="" the="" 2dr="" treatment="" group="" and="" the="" delstrigo="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" who="" met="" the="" protocol="" definition="" of="" virological="" failure="" (pdvf)="" was="" very="" low,="" and="" none="" of="" the="" two="" treatment="" groups="" met="" the="" criteria="" for="" drug="" resistance="">

Επιπλέον, η Merck ανακοίνωσε επίσης τα αποτελέσματα μιας μελέτης φάσης 1/1b του MK-8507, ενός εβδομαδιαίου από του στόματος αναστολέα αντίστροφης τρανσφεράσης μη νουκλεοσιδής (NNRTI) στο στάδιο της ανάπτυξης. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η αντιιική αποτελεσματικότητα και φαρμακοκινητική του MK-8507 υποστηρίζουν περαιτέρω αξιολόγηση του φαρμάκου ως από του στόματος θεραπεία μία φορά την εβδομάδα ως μέρος ενός αντιρετροϊκού σχήματος συνδυασμού (ARV) για hiv- 1 Θεραπεία της λοίμωξης.

Το Pifeltro (doravirine, 100mg) είναι ένας νέος τύπος NNRTI μία φορά την ημέρα, το οποίο είναι κατάλληλο για συνδυασμό με άλλα φάρμακα ARV για τη θεραπεία ενηλίκων HIV-1 που έχουν μολυνθεί με HIV-1, συγκεκριμένα: (1) Για ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό θεραπείας ARV. (2) Για ασθενείς που έχουν λάβει σταθερό πρόγραμμα ARV για την επίτευξη ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" doravirine="" resistance,="" replace="" their="" current="" arv="">

Το Delstrigo είναι ένα σύνθετο φάρμακο τριών σε ένα που αποτελείται από μια σταθερή δόση του νέου NNRTI doravirine (DOR, 100mg), λαμιβουδίνη (3TC, 300mg) και tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 300mg) . Το φάρμακο είναι ένα δισκίο μία φορά την ημέρα, που χρησιμοποιείται ως πλήρες σχέδιο θεραπείας για τη θεραπεία ενηλίκων που έχουν μολυνθεί με HIV-1, συγκεκριμένα: (1) για ασθενείς χωρίς ιστορικό θεραπείας με ARV; (2) για ασθενείς που έχουν λάβει σταθερό πρωτόκολλο ARV για την επίτευξη ιολογικής καταστολής (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" the="" resistance="" of="" each="" component="" of="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" replace="" its="" current="" arv="" program.="" the="" delstrigo="" drug="" label="" contains="" a="" black="" box="" warning="" that="" indicates="" the="" risk="" of="" acute="" exacerbation="" of="" hepatitis="" b="" virus="" (hbv)="" infection="" after="">

Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας

Σε αυτή τη διεθνή, πολυκεντρική κλινική δοκιμή, οι νεοθεραπευθέντες ενήλικες με λοίμωξη HIV-1 εκχωρήθηκαν τυχαία (1:1:1:1:1) σε 4 ομάδες άπαξ ημερησίως από του στόματος θεραπείας: islatravir 0,25 mg (n=29) , 0 .75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) σε συνδυασμό με ντόραβιρίνη (100 mg) και 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Μετά από τουλάχιστον 24 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς στις 3 ομάδες θεραπείας με islatravir που πέτυχαν ιολογική καταστολή (HIV- 1 RNA<50 copies/ml)="" and="" did="" not="" meet="" the="" pdvf="" criteria="" were="" switched="" to="" 2dr="" treatment="" (including="" the="" same="" dose="" of="" islatravir="" and="" doravirine="" [100mg]="" ],="" excluding="">

Την εβδομάδα 96, το σχήμα islatravir+doravirine διατήρησε ιολογική καταστολή (HIV- 1 RNA<50 copies/ml)="" at="" all="" dose="" levels.="" specifically,="" at="" the="" 96th="" week="" of="" treatment,="" 86.2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" of="" the="" patients="" in="" the="" islatravir="" 0.25mg,="" 0.75mg,="" and="" 2.25mg="" dose="" groups,="" respectively="" to="" maintain="" virological="" suppression,="" the="" rate="" was="" 80.6%="" (25/31)="" in="" the="" delstrigo="" treatment="" group.="" in="" the="" islatravir="" 2.25mg="" dose="" group,="" the="" numerically="" reduced="" virological="" inhibition="" rate="" was="" mainly="" due="" to="" the="" higher="" withdrawal="" rate="" during="" the="" 48-week="" treatment="" period="" before="" the="">

Την εβδομάδα 96, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας του Delstrigo (22,6%), το ποσοστό των ασθενών (7,8%) με ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τα φάρμακα (AE) σε κάθε ομάδα δόσης της islatravir ήταν χαμηλότερη (7,8%). Από την εβδομάδα 48 έως την εβδομάδα 96, δεν αναφέρθηκαν άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με φάρμακα σε οποιαδήποτε ομάδα. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η δόση 0,75 mg islatravir θα χρησιμοποιηθεί για περαιτέρω κλινική ανάπτυξη.

Αποτελέσματα ανάλυσης PDVF

Η ανάλυση των 96 εβδομάδων έδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης του PDVF ήταν πολύ χαμηλή και το επίπεδο HIV- 1 RNA όλων των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω PDVF ήταν<80 copies/ml,="" which="" was="" lower="" than="" the="" clinically="" significant="" level="" of="" 200="" copies/ml.="" no="" patient="" met="" the="" drug="" resistance="" test="" criteria="" (hiv-1="" rna="">400 αντίτυπα/ml). Το PDVF ορίζεται ως: ιογενής αναπήδηση με επιβεβαιωμένο επίπεδο HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml μετά από ιολογική καταστολή, ή καμία ανταπόκριση στη θεραπεία και επιβεβαιωμένη HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml.

Την εβδομάδα 96, συνολικά 7 ασθενείς πληρούσαν τον ορισμό του PDVF και η δοκιμή διακόπηκε. Όπως αναφέρθηκε νωρίτερα, την 48η εβδομάδα, 6 ασθενείς επιβεβαίωσαν το PDVF και το ποσοστό επίπτωσης του islatravir σε κάθε συνδυασμό θεραπείας ήταν 5,6% (5/90, 4 περιπτώσεις ανέκαμψαν, 1 περίπτωση δεν ανταποκρίθηκε) και η ομάδα του Delstrigo ήταν 3,2% (1/ 31, 1 αναπήδηση). Στην ομάδα δόσης 2,25 mg islatravir, μόνο 1 ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω PDVF (αναπήδηση). Οι ασθενείς σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας δεν πληρούσαν τα πρότυπα δοκιμής αντοχής στα φάρμακα, επειδή όλοι οι ασθενείς που πληρούσαν τον ορισμό του PDVF είχαν επίπεδο HIV-1 RNA<80 copies/ml.="" during="" the="" 42-day="" follow-up="" period,="" 3="" of="" the="" 7="" patients="" who="" were="" discontinued="" due="" to="" pdvf="" still="" showed="" low-level="" viremia="" after="" switching="" to="" the="" new="">

Αποτελέσματα ανάλυσης ασφάλειας νεφρών

Η διερευνητική ανάλυση 96 εβδομάδων δεν έδειξε προβλήματα ασφάλειας των νεφρών. Η κρεατινίνη ορού μετρήθηκε σε κάθε επίσκεψη μελέτης (συμπεριλαμβανομένης της ημέρας 1, της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96). Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) υπολογίζεται με τη χρήση του τύπου τροποποιημένης δίαιτας για νεφρική νόσο (MDRD).

Την 48η και 96η εβδομάδα, οι μέσες μεταβολές της κρεατινίνης ορού και του eGFR όλων των ομάδων θεραπείας ήταν μικρές. Δύο ασθενείς στην ομάδα των 0,25 mg islatravir είχαν αύξηση της κρεατινίνης ορού ≥0,5 mg/dL από το αρχικό επίπεδο, η οποία επιλύθηκε στην επόμενη επίσκεψη μελέτης: 1 ασθενής ήταν την 16η εβδομάδα (1,7 mg/dL), και ο άλλος ασθενής Την 60η εβδομάδα (1,7 mg/dL) και την 84η εβδομάδα (1,9 mg/dL). Καμία κρεατινίνη ορού του ασθενούς δεν αύξησε ≥1,0 mg/dL ή διπλασιάστηκε. 12% (11/90) στην ομάδα θεραπείας με islatravir και 16% (5/31) στην ομάδα του Delstrigo είχαν μείωση του eGFR περισσότερο από 30% σε σύγκριση με την αρχική τιμή και στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν παροδική.

Το 4% (4/90) των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με Islatravir<60ml in/1.73m2,="" of="" which="" 3="" patients="" were="" transient=""><60ml in/1.73m2="" in="" the="" fourth="" case="" lasted="" from="" baseline="" to="" 96th="" week).="" renal="" biomarkers,="" including="" urine="" albumin,="" albumin/creatinine="" ratio,="" β-2="" microglobulin/creatinine="" ratio,="" or="" retinol="" binding="" protein/creatinine="" ratio,="" have="" no="" clinically="" significant="" changes.="" the="" dose-response="" relationship="" of="" islatravir="" combined="" with="" doravirine="" on="" the="" kidney="" was="" not="" observed,="" and="" no="" patients="" stopped="" treatment="" due="" to="" adverse="" renal="">