Η Fintepla (φενφλουραμίνη) έκανε αίτηση για νέα ένδειξη σε Ηνωμένες Πολιτείες και Ευρώπη: τη θεραπεία του συνδρόμου Lennox-Gastaut!

Η Zogenix είναι μια φαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη θεραπειών για σπάνιες ασθένειες. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι υπέβαλε αίτηση αλλαγής κατηγορίας ΙΙ στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για πόσιμο διάλυμα Fintepla (fenfluramine) για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut (LGS), μια παιδική ηλικία υψηλής αντοχής στα φάρμακα -επιληψία έναρξης. Εάν εγκριθεί, η εφαρμογή θα επεκτείνει τη χρήση του Fintepla στην Ευρώπη για τη θεραπεία του LGS.

Τον Νοέμβριο του 2021, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) αποδέχτηκε και χορήγησε Ανασκόπηση Προτεραιότητας για τη συμπληρωματική Εφαρμογή Νέας Φαρμάκου (sNDA) της Fintepla': για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με το LGS.

Στις ΗΠΑ και την ΕΕ, το Fintepla εγκρίθηκε τον Ιούνιο και τον Δεκέμβριο του 2020 για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Dravet (DS) σε ασθενείς ηλικίας ≥2 ετών. Η Fintepla έλαβε προηγουμένως αναγνωριστική ονομασία φαρμάκου (BTD) από τον FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία του LGS και του DS.

Το LGS και το DS είναι δύο σπάνιες και συχνά καταστροφικές παιδικές επιληψίες που χαρακτηρίζονται από πρώιμη έναρξη, διαφορετικούς τύπους κρίσεων, υψηλή συχνότητα κρίσεων, σοβαρή διανοητική ανεπάρκεια και δυσκολία στη θεραπεία.

Το Fintepla, ένα υγρό σκεύασμα χαμηλής δόσης φαινφλουραμίνης, μειώνει τη συχνότητα των κρίσεων διαμορφώνοντας τη δραστηριότητα του υποδοχέα σεροτονίνης και του υποδοχέα σίγμα-1 (βλ. Αναφορά: Η φενφλουραμίνη μειώνει τις επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα NMDA μέσω της μικτής δραστηριότητάς της σε υποδοχείς σεροτονίνης 5HT2A και σίγμα τύπου 1).

Το LGS είναι μια σπάνια και σοβαρή μορφή επιληψίας με υψηλό βαθμό αντίστασης στη θεραπεία και δια βίου επιληπτικές κρίσεις σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Ως αποτέλεσμα, οι συχνές πτώσεις και τραυματισμοί, καθώς και η γνωστική εξασθένηση, περιορίζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και των φροντιστών, ακόμη και υπό τα τρέχοντα θεραπευτικά σχήματα. Τα αποτελέσματα από την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 Μελέτη 1601 έδειξαν ότι η θεραπεία με Fintepla μείωσε σημαντικά τη συχνότητα των κρίσεων (πρωτεύον τελικό σημείο) και τις πτώσεις (βασικό δευτερεύον τελικό σημείο) με ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας. Εάν εγκριθεί, η Fintepla θα μπορούσε να παρέχει σε αυτούς τους ασθενείς και τις οικογένειες που έχουν ανάγκη μια σημαντική νέα θεραπευτική επιλογή.

Φενφλουραμίνη - Μοριακός Δομικός Τύπος (Πηγή εικόνας: Wikipedia.org)

Νέα εφαρμογή ένδειξης για το Fintepla για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων που σχετίζονται με το LGS, με βάση δεδομένα από τη μελέτη Μελέτη 1601. Αυτή είναι μια πολυκεντρική παγκόσμια δοκιμή LGS με 2 μέρη: Το πρώτο μέρος είναι μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολογεί την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα του Fintepla που προστέθηκε σε ασθενείς'. τρέχοντα αντιεπιληπτικά σχήματα. Στη μελέτη συμμετείχαν 263 ασθενείς, ηλικίας 2-35 ετών, των οποίων η νόσος ήταν ανεξέλεγκτη παρά τη θεραπεία με ένα ή περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs). Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: Fintepla (0,7 mg/kg/ημέρα, μέγιστη ημερήσια δόση 26 mg, n=87), Fintepla (0,2 mg/kg/ημέρα, n=89) και εικονικό φάρμακο (n =87) .

Η διάμεση ηλικία των εγγεγραμμένων ασθενών ήταν 13 έτη. Το 29% ήταν ≥18 ετών, έπαιρναν 1-4 AED και είχαν προηγουμένως δοκιμάσει ή διακόψει κατά μέσο όρο 7 άλλους AEDs. Η διάμεση βασική συχνότητα επεισοδίων πτώσης σε κάθε ομάδα ήταν 77 επεισόδια ανά μήνα. Μετά τον καθορισμό μιας βασικής συχνότητας επεισοδίων πτώσης 4 εβδομάδων, οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς τιτλοποίησαν τη δόση τους σε μια περίοδο τιτλοποίησης 2 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια περίοδο συντήρησης σταθερής δόσης 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν το Μέρος 1 ήταν κατάλληλοι να συμμετάσχουν στο Μέρος 2 της κλινικής δοκιμής, μια ανοιχτή μελέτη επέκτασης διάρκειας 12 μηνών για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας, ανεκτικότητας και αποτελεσματικότητας του Fintepla.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό της σημείο: Το Fintepla 0,7 mg/kg/ημέρα ήταν ανώτερο από το εικονικό φάρμακο στη μείωση της συχνότητας των κρίσεων σταγόνας (μηνιαία συχνότητα πτώσεων) με βάση τις αλλαγές στην αρχική τιμή και τις περιόδους θεραπείας τιτλοποίησης και συντήρησης. Διάμεση μεταβολή από τη βασική μείωση: 26,5% έναντι 7,8%, p=0,0012), τα δεδομένα ήταν εξαιρετικά στατιστικά σημαντικά. Χρησιμοποιώντας παραμετρική ανάλυση, η μέση μηνιαία συχνότητα πτώσεων στην ομάδα θεραπείας με Fintepla (0,7 mg/kg/ημέρα) μειώθηκε κατά 26,5% σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (p=0,0034). Επιπλέον, το Fintepla (0,7 mg/kg/ημέρα) έδειξε επίσης στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε βασικά δευτερεύοντα μέτρα αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού των ασθενών με κλινικά σημαντική μείωση (≥50%) στη συχνότητα των πτώσεων (25,3% έναντι 10,3%, p=0,0165), το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν βελτίωση από την αρχική βαθμολογία στο Clinical Global Improvement Score (CGI-I) (48,8% έναντι 33,8%, p=0,0567) και το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν σημαντική βελτίωση στο CGI -Εγώ από τη γραμμή βάσης. Ποσοστό ασθενών (26,3% έναντι 6,3%, p=0,0007).

Ένα άλλο δευτερεύον τελικό σημείο της μελέτης: Η χαμηλή δόση του Fintepla (0,2 mg/kg/ημέρα) μείωσε τη συχνότητα των πτώσεων κατά 13,2% ανά μήνα από την έναρξη έως τη θεραπεία, αλλά αυτή η αλλαγή δεν έφτασε σε στατιστική σημασία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0,0915) . Το Fintepla ήταν γενικά καλά ανεκτή στη μελέτη, με ανεπιθύμητες ενέργειες να συμφωνούν με αυτές που παρατηρήθηκαν στις δύο προηγούμενες μελέτες Φάσης III της εταιρείας' στο σύνδρομο Dravet.